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Tesi etd-09172013-141627


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
MOSTI, GRETA
URN
etd-09172013-141627
Title
SAR Refinement di derivati benzotiopiranoindolici e piridotiopiranoindolici quali inibitori delle topoisomerasi I e II
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Commissione
relatore Dott.ssa Salerno, Silvia
relatore Prof.ssa Marini, Anna Maria
Parole chiave
  • topoisomerasi
  • inibitori topoisomerasi
  • SAR refinement
  • benzotiopiranoindoli
  • piridotiopiranoindoli.
Data inizio appello
09/10/2013;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
La quasi totalità dei farmaci antitumorali agisce mediante l’induzione dell’arresto del ciclo<br>cellulare o della morte cellulare programmata (apoptosi). Gli inibitori delle topoisomerasi sono una<br>delle classi di farmaci per cui è stato dimostrato sperimentalmente un effetto proapoptotico, tale<br>classe di farmaci provoca rotture alla doppia elica del DNA in corrispondenza della sua<br>associazione con le proteine. Le DNA topoisomerasi determinano aumento o diminuzione del grado<br>di avvolgimento del DNA; l’enzima si lega al DNA e il legame DNA-enzima comporta la rottura<br>del legame fosfodiestereo su un filamento, il DNA è quindi libero di ruotare attorno all’altra catena,<br>con movimento favorito dall’energia contenuta nello stesso superavvolgimento, il filamento di<br>DNA viene poi ricongiunto e l’enzima si dissocia dalla doppia elica. I farmaci antitumorali<br>impediscono la dissociazione DNA-enzima e stabilizzano le rotture dell’acido nucleico stasso<br>Le topoisomerasi sono enzimi nucleari, particolarmente espressi e attivi nelle fasi G2 e M<br>del ciclo cellulare, dove svolgono un ruolo critico nella replicazione e trascrizione del DNA e nella<br>topologia della cromatina, consentendo un’esatta conservazione del materiale genetico nelle cellule<br>figlie.<br>Dal punto di vista strutturale gli inibitori delle topoisomerasi sono fondamentalmente<br>caratterizzati da un sistema policiclico eteroaromatico planare o pseudoplanare, responsabile<br>dell’inserimento del farmaco all’interno della doppia elica e/o della stabilizzazione del complesso<br>scindibile DNA-topoisomerasi. In opportune posizioni del cromoforo si è rivelata spesso cruciale la<br>presenza di gruppi o catene laterali, in particolare di tipo basico, capaci di interazioni esterne che<br>concorrono a modulare le proprietà biologiche dei composti.<br>Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di completare le relazioni struttura attività (SAR) di<br>due serie di tetracicli: i derivati benzotiopiranoindolici e piridotiopiranoindolici, sintetizzando<br>composti contenenti i due nuclei ed inserendo i sostituenti e le catene laterali che non erano stati<br>inseriti prima: sui sistemi benzotiopiranoindolico e piridotiopiarnoindolico è stato introdotto un<br>gruppo metossilico, poiché la presenza di questo tipo di sostituente porta ad un aumento nell’attività<br>di sistemi cromofori noti. Inoltre, sul sistema benzotiopiranoindolico è stato introdotto un atomo di<br>cloro al posto del gruppo metossilico.<br>Anche in queste nuove serie di prodotti abbiamo scelto di introdurre sull’azoto indolico le catene<br>dimetilaminoetilica e dietilaminoetilica che in un precedente studio avevano portato ai risultati<br>migliori.<br>Alcuni di questi composti sono già stati saggiati su linee cellulari tumorali umane,<br>dimostrando una buona attività antiproliferativa (IC50 compresi tra 0.54 e 4,8 micromolare).
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