• docking
• estrogeni
• scoring
• screening virtuale

Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili. Si tratta di ormoni steroidei appartenenti alla super famiglia dei recettori nucleari che giocano un ruolo chiave nello sviluppo degli organi sessuali femminili. Questi ormoni svolgono anche un ruolo importante nei processi riproduttivi maschili e sono in grado di influenzare molti processi metabolici e fisiologici in entrambi i sessi. Gli estrogeni mostrano considerevoli effetti in molti tessuti tra cui: ossa, cervello, sistema cardiovascolare, fegato, polmone, colon, tessuto cutaneo, tessuto adiposo e probabilmente, in altri organi e tessuti. Sono coinvolti in molti stati patologici, tra cui molti tipi di cancro: sia quelli regolati da ormoni, quali il tumore al seno e tumore alla prostata, sia in altri tipi di tumore, come il tumore al colon ed il tumore al polmone. Sono implicati, inoltre, anche nell’instaurarsi di alcuni stati infiammatori come ad esempio l’artrite reumatoide. Gli effetti degli estrogeni sono mediati attraverso due recettori, il recettore estrogenico α (ERα) ed il recettore estrogenico β (ERβ).
Visti gli effetti che queste molecole possono avere sull’organismo si capisce l’importanza di trovare nuovi ligandi selettivi verso questo target. Nel presente lavoro di tesi, dopo aver effettuato un’analisi dei metodi di studio per questi recettori, si è andati alla ricerca di nuovi composti selettivi tramite lo screening virtuale del database commerciale Platinum (Asinex Platinum Collection).
Il primo step è stato ricercare quale fosse la migliore procedura di docking specifica per questi recettori, e su 17 funzioni studiate, quelle che hanno dati risultati migliori sono state, rispettivamente, Dock per i ligandi agonisti e AutoDock per i ligandi antagonisti. Il secondo step di lavoro è stato cercare di capire quale fosse la migliore procedura di rescoring per tali recettori, in particolare per l’interazione di ligandi agonisti nei confronti del recettore estrogenico β. Per questa validazione è stato utilizzato il database DUD ed è risultato che le funzioni migliori, delle 21 analizzate, sono state: Fred_Chemscore, Fred_Screenscore, Glide_SP, Glide_XP, Gold_ASP, Vina e Dock_Amber.
A questo punto si è effettuato uno screening virtuale con il pacchetto Platinum (proveniente dal database commerciale Asinex), a cui sono state aggiunte molecole di riferimento ottenute dal gruppo di ricerca del prof. Katzenellenbogen e recanti una RBA (Relative Binding Affinity) maggiore di 2,5. I ligandi filtrati attraverso gli studi docking sono stati poi sottoposti all’azione delle funzioni di scoring sopra riportate e da questa analisi sono emerse solo due molecole in grado di mantenere le due interazioni fondamentali tipiche degli estrogeni e con un buon valore energetico di interazione. Le due molecole sono state poi sottoposte all’esame della dinamica molecolare, in cui è risultato che solo una molecola ha mantenuto, durante la simulazione di dinamica molecolare, i due legami fondamentali. Questa molecola verrà successivamente saggiata ed analizzata in modo da confermarne la presunta attività.