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• progeria di Hutchinson-Gilford

La sindrome della progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una malattia rara che colpisce solo un bambino ogni quattro milioni di nascite. La causa principale è una mutazione puntiforme autosomica dominante sporadica nel gene LMNA risultante in una proteina lamina A diversamente giuntata nota come progerina. L’aggregazione e l’accumulo di progerina si manifesta con profonde alterazioni a livello cellulare tra cui con blebbing nucleare, instabilità genomica, disfunzione mitocondriale e senescenza prematura. Queste alterazioni si traducono in una malattia dell’invecchiamento precoce a carattere multisistemico e segmentale che causa la morte del paziente entro la prima adolescenza. Sebbene l'HGPS non ricapitoli totalmente il normale invecchiamento, presenta molte somiglianze con il fisiologico processo di invecchiamento, con i pazienti che sviluppano malattie cardiovascolari, alopecia, anomalie ossee e cambiamenti adiposi. Non sorprende, quindi, che la ricerca di cure abbia preso di mira molti percorsi noti per essere coinvolti nel normale invecchiamento. Questo approccio, se da una parte ha certamente prodotto una migliore comprensione della patologia, dall’altra ha tralasciato molte altre importanti proprietà come il metabolismo che, malgrado sia meno studiato a livello meccanicistico, risulta gravemente alterato nei pazienti con HGPS. Iperinsulinemia, resistenza insulinica e riduzione dei livelli ematici di HDL, leptina e adiponectina sono solo alcune delle alterazioni metaboliche manifestate dai bambini con progeria. Le esigenze nutrizionali di questi pazienti, quindi, sono diverse rispetto ai bambini di pari età e l'apporto inadeguato di nutrienti potrebbe peggiorare lo stato di salute e contribuire all’aumento della mortalità e di complicanze d'organo. Ad oggi, l’obiettivo nutrizionale generale è che ogni bambino con HGPS assuma cibi nutrienti ed ipercalorici e l’integrazione multivitaminica è consigliata per ridurre la perdita di peso e prevenire patologie da carenza. Tuttavia, studi preclinici su cellule e modelli animali progeroidi hanno indicato che gli interventi dietetici aumentano la durata della vita più di qualsiasi altra terapia registrata fino ad oggi. È stato scoperto, ad esempio, che tanto la dieta a restrizione della metionina (MR) quanto la dieta ad alto tenore di grassi (HFD) possono aumentare la durata della vita nei modelli murini HGPS e migliorare significativamente il declino dell'organismo. L’integrazione alimentare di nitrito di sodio, invece, sembra correggere i difetti vascolari, proteggendo i topi progeroidi dalla rigidità vasale e dal rimodellamento interno. Recentemente è stato anche scoperto che i modelli murini di HGPS, come i pazienti con progeria, presentano disbiosi intestinale e i topi progeroidi, quando integrati per via orale con microbiota fecale di topi wild-type, hanno mostrato un aumento della durata della vita e un miglioramento della salute. Altri integrazioni dietetiche promettenti in grado di rallentare i cambiamenti fenotipici nei fibroblasti HGPS, comprendono il trattamento con acido all trans retinoico (ATRA), in combinazione con la rapamicina, e il trattamento intermittente combinato di FTI (lonafarnib) con sulforafano (SFN) che migliorano la clearance della progerina agendo in maniera sinergica e additiva. Anche il ripristino della segnalazione VDR con 1α,25-diidrossi vitamina D3 (1,25D) potrebbe migliorare alcune caratteristiche patologiche nei fibroblasti HGPS come i difetti nucleari e di riparazione del DNA. Un'altra molecola promettente è il resveratrolo, la cui somministrazione in topi progeroidi, ottimizza l'interazione SIRT1-lamina A e riduce l'esaurimento delle cellule staminali adulte e aumenta la durata della vita. È di vitale importanza, quindi, comprendere i fattori che modulano il metabolismo e il loro contributo all'HGPS. Sicuramente, collegare geni, espressione fenotipica, meccanismi patologici e trattamenti dietetici corrispondenti è impegnativo, una vera sfida. Tuttavia, questo approccio potrebbe fornire un punto di partenza più benigno ed efficace per trovare nuove cure per questa malattia ancora priva di una solida strategia di trattamento.