• ACE2
• angiotensina II
• HIF-1a
• AT1R
• cellule epiteliali bronchiali

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) è costituito da due principali assi regolatori: l’asse ACE/Ang II/recettore AT1R, che media la vasocostrizione, effetti pro-infiammatori e pro-trombotici; e l’asse ACE2/Ang 1-7/recettore Mas, che promuove vasodilatazione, riduzione della pressione sanguigna, ed effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti. In questo progetto di tesi è stato studiato l’enzima ACE2 in relazione ad una sua possibile attività intracellulare. In particolare, la proteina sembra andare incontro ad una scissione endocellulare mediata da gamma-secretasi, con formazione di un frammento intracellulare (ICD), che sembra essere coinvolto nell’attivazione a livello nucleare del fattore inducibile dall’ipossia 1 alfa (HIF-1α). Per effettuare tali studi, le cellule epiteliali bronchiali immortalizzate (16HBE) sono state trattate con un inibitore enzimatico per ACE2 (MLN-4760), che ha portato ad una diminuzione dell’espressione proteica di ACE2 a livello cellulare ed un aumento del frammento ICD a livello nucleare. L’inibizione di ACE2 aumenta l’espressione proteica di HIF-1α, riconducibile ad una sua maggiore trascrizione genica indotta dalla possibile attività intracellulare del frammento ICD. Le stesse analisi sono state condotte anche con un attivatore del recettore AT1R, e anche in questo caso avviene un aumento dell’espressione proteica di HIF-1α, legato però ad un incremento dello stress ossidativo e non ad una modulazione trascrizionale. I risultati ottenuti supportano l’ipotesi di un nuovo meccanismo patologico legato all’attivazione del pathway di HIF-1α non collegabile all’attività enzimatica di ACE2 ma alla formazione di frammenti con attività nucleare.