• agenti alchilanti
• DNA mitocondriale
• mitocondri
• tumore

Il lavoro sperimentale oggetto di questa tesi di laurea è stato dedicato alla progettazione e alla sintesi di nuove molecole in grado di alchilare selettivamente il DNA mitocondriale (mtDNA), per ottenere un approccio antitumorale innovativo dedicato, nello specifico, al trattamento del glioblastoma multiforme.
Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore maligno più comune tra le neoplasie del sistema nervoso centrale, con un’aspettativa di vita di circa 15 mesi dal momento della diagnosi. Nonostante il trattamento aggressivo, comprendente resezione chirurgica e radioterapia con concomitante chemioterapia, la prognosi rimane sfavorevole a causa dell’alto grado di invasività delle cellule tumorali, portando ad una recidiva della malattia.
Vista la necessità di individuare nuove strategie terapeutiche efficaci contro il GBM, l’idea è stata quella di concentrare l’attenzione su un nuovo bersaglio farmacologico: il mitocondrio. Questo organello oltre a partecipare al metabolismo energetico e all’omeostasi cellulare, inclusa la generazione di ATP attraverso la catena di trasporto degli elettroni e la fosforilazione ossidativa (OXPHOS), è coinvolto anche nella produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e nella regolazione dell’apoptosi. Le disfunzioni mitocondriali, causate da mutazioni del mtDNA, difetti negli enzimi mitocondriali o oncogeni/soppressori tumorali alterati, svolgono quindi un ruolo fondamentale nell’avvio e nella progressione dei tumori. Pertanto, sono state progettate e sintetizzate nuove molecole in grado di accumularsi selettivamente all’interno dei mitocondri, dove possono arrecare un danno al mtDNA e quindi interferire con il metabolismo delle cellule tumorali, ma anche consentire, in seguito all’accumulo di mutazioni, l’attivazione del sistema immunitario mediante l’esposizione di neo-antigeni riconoscibili dai linfociti T.