• anti-HDV
• epatite D
• HBcrAg
• HBsAg
• HBV
• HBV-DNA
• HDV
• HDV-RNA
• IgG anti-HBc

L'epatite D rappresenta la forma di epatite virale più severa e a rapida evoluzione. Il virus dell'epatite D (HDV) ne è l’agente eziologico: l’HDV è un virus difettivo con un piccolo genoma ad RNA e ha bisogno della funzione helper del virus dell’Epatite B (HBV) per poter dare luogo ad infezione produttiva. Per tale ragione la vaccinazione nei confronti di HBV costituisce la prima misura preventiva anche nei confronti di HDV. Nonostante l’importante impatto che la vaccinazione sta avendo sull’endemia di HBV nel mondo, l’HDV rimane un problema rilevante di salute globale per la presenza di aree geografiche che hanno ancora oggi una sua elevata endemia: in tal senso i flussi migratori provenienti da tali aree stanno portando ad un aumento dei pazienti con epatite D anche in Italia, dove si era assistito ad un progressivo declino dell’infezione.
Nel presente studio abbiamo analizzato quantitativamente, utilizzando metodiche standardizzate di ultima generazione, i marcatori sierologici di HDV e HBV in una coorte ben caratterizzata di 146 soggetti anti-HDV positivi osservati nell’arco di 20 anni presso la U.O. Epatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.
Lo scopo dello studio era quello di analizzare la correlazione fra i diversi quadri clinici e i profili virologici, definire i principali parametri associati all’attività e allo stadio dell’epatite D e valutare l’utilità dei parametri virologici nel distinguere i portatori di infezione da HDV con profili clinici differenti.
L’età mediana dei 146 soggetti era di 44.0 (17.9-71.7) anni, il 58.9% erano maschi e il 52.7% di origine italiana. La coorte è stata suddivisa in 4 gruppi, distinti sulla base delle caratteristiche cliniche dell’epatopatia: 11 (7.6%) soggetti senza malattia epatica, 24 (16.4%) pazienti con epatite cronica D, 73 (50.0%) pazienti con cirrosi senza complicanze in atto o in anamnesi e 38 (26.0%) pazienti con cirrosi complicata.
Tutti i soggetti senza malattia hanno mostrato una viremia di HDV detectabile, con valori di HDV-RNA <1000 in 10 soggetti su 11. La totalità dei soggetti senza malattia ha mostrato un valore di anti-HDV ≤1:100; in tre soggetti, tutti con viremia rilevabile, l’anti-HDV è risultato negativo con la metodica utilizzata. Al contrario solo 3 dei 135 pazienti con epatite cronica (con/senza cirrosi) hanno mostrato un titolo di anti-HDV <1:1000 (P<0.001).
Nell’ambito dei 135 pazienti con malattia epatica, i livelli di HDV-RNA sono risultati significativamente più elevati nei pazienti con cirrosi rispetto ai pazienti con epatite cronica [5.32 (0.70/7.73) vs 4.39 (0.70/6.75), P<0.001], con una tendenza alla riduzione nei pazienti con cirrosi più avanzata rispetto ai pazienti con cirrosi più precoce [4.81 (0.70/6.48) vs 5.55 (0.70/7.73) UI/mL, P=0.008].
L’HDV-RNA è risultato correlare significativamente con l’HBsAg (=0.576, P<0.001) e l’HBcrAg (=0.340, P<0.001), espressione dell’attività trascrizionale di HBV. Tale evidenza suggerisce che quest’ultima sia necessaria per sostenere la patogenesi di HDV. I livelli di HDV-RNA hanno inoltre dimostrato una correlazione positiva con i livelli degli anticorpi anti-HDV (=0.343, P<0.001), indicando come la replicazione di HDV è in grado di indurre l’attivazione della risposta immune nel soggetto infettato.
All’analisi multivariata si è confermato che i livelli di HBsAg e degli anticorpi anti-HDV sono positivamente e indipendentemente associati ai livelli viremici di HDV (B=0.668 95%CI 0.465-0.870, P<0.001 e B=0.439, 95%CI 0.123-0.755, P=0.007, rispettivamente).
La viremia di HDV è risultata correlare anche con l’attività biochimica di malattia (ALT) (=0.400, P<0.001) e con lo stadio di quest’ultima, come dimostrato dalla correlazione positiva con la stiffness epatica (=0.332, P<0.001) e da quella inversa con le piastrine (=-0.279, P<0.001).
L’analisi multivariata ha confermato come i livelli più elevati di HDV-RNA siano indipendentemente associati alla presenza di un’attività biochimica più severa (ALT>100 U/L) (OR=1.816, 95%CI 1.178-2.798, P=0.007), insieme ai livelli degli anticorpi anti-HDV (OR=4.429, 95%CI 1.384-14.177, P=0.012) e delle IgG anti-HBc (OR=3.260, 95%CI 1.052-10.099, P=0.041), suggerendo un possibile ruolo nella patogenesi del danno epatico da HDV anche da parte di una persistente attivazione immunologica specifica anche nei confronti di HBV.
L’unico fattore non virologico che è risultato indipendentemente associato sia con la presenza di cirrosi che con la sua severità è l’età (OR=1.059, 95%CI:1.005-1.116, P=0.032), che può essere considerata un’espressione della durata della malattia epatica.
In conclusione, il presente lavoro dimostra su un’ampia casistica come in una percentuale del 7.6% di pazienti, l’infezione da HDV persista in assenza di danno epatico attivo. Tale condizione può essere acquisita spontaneamente o a seguito di un trattamento con IFN, che ha portato al controllo dell’infezione da HBV.
Il parametro virologico maggiormente associato con l’attività e l’evoluzione della malattia epatica è l’HDV-RNA, più elevato nei pazienti con ALT>100 U/L e con cirrosi, e presente al di sotto delle 1000 UI/mL nel 91% dei soggetti senza danno epatico. Ulteriori studi sono necessari per indagare se tale soglia viremica correli con il danno HDV indotto e possa diventare un end-point virologico per i nuovi trattamenti antivirali.
Infine, un elemento caratterizzante i soggetti senza malattia rispetto ai pazienti con epatite cronica è il basso titolo (<1:1000) di anticorpi anti-HDV. Ciò suggerisce l’opportunità di monitorare tale parametro nei pazienti trattati con antivirali per analizzarne la correlazione con lo spegnimento della malattia intraepatica.

Nel complesso i risultati del presente studio dimostrano come la disponibilità di marcatori quantitativi e standardizzati per la misura dell’HDV-RNA e degli anticorpi anti-HDV permetta una più accurata classificazione dei portatori di infezione da HDV e apra la prospettiva alla personalizzazione del monitoraggio dell’evoluzione della malattia epatica e della risposta al trattamento.