• ligandi bitopici
• ligandi dualsterici
• modulatori allosterici
• recettore cannabinoide cb2
• sistema endocannabinoide

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema neuromodulatorio di segnalazione costituito da due recettori accoppiati a proteine G (CBRs, CB1R e CB2R), dai ligandi endogeni (endocannabinoidi, ECs), dagli enzimi coinvolti nelle biosintesi e degradazione degli ECs (NAPE-PLD, DAG-L, FAAH, MAGL), e da una proteina trasportatrice di membrana degli ECs (EMT).Il CB1R è un recettore espresso prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC) in aree come i gangli della base, amigdala, ippocampo, corteccia e cervelletto; e la loro attivazione provoca effetti antiemetici, antiossidanti, antiinfiammatori, analgesici e antispastici. Il CB2R è distribuito maggiormente nelle aree associate al sistema immunitario come macrofagi, leucociti, milza e tonsille, e in misura minore anche nel SNC, principalmente a livello della microglia . La loro attivazione ha principalmente effetti antiinfiammatori e immunomodulatori, oltre ad avere un’importante azione analgesica. Dal 1964, anno in cui è stato isolato e caratterizzato il Δ9–tetraidrocannabinolo (Δ9–THC), vi è stato un crescente interesse nell’identificare molecole attive sui CBRs allo scopo di comprenderne le applicazioni terapeutiche. Tuttavia, poche delle molecole scoperte hanno ottenuto l’autorizzazione dell’immissione in commercio, a causa degli effetti collaterali generati dalla modulazione diretta dei CBRs. L’attenzione si è quindi spostata gradualmente sulla ricerca di nuovi approcci terapeutici che evitassero una modulazione diretta dei CBRs al fine di ridurre gli effetti collaterali. Una nuova strategia ha riguardato lo sviluppo di modulatori allosterici, al fine di ottenere molecole con minori effetti collaterali rispetto ai convenzionali ligandi ortosterici CBRs. Un’altra strategia studiata per la modulazione dei GPCRs, e quindi dei CBRs, è quella di sintetizzare composti definiti ligandi bitopici (o dualsterici). Questi ligandi presentano due gruppi farmacoforici uno del ligando ortosterico e l’altro del ligando allosterico uniti mediante un opportuno linker. L’utilizzo dei ligandi bitopici potrebbe portare ad unire i vantaggi dell’interazione ortosterica (alta affinità) e dell’interazione allosterica (alta selettività recettoriale e tissutale), riducendo al minimo gli effetti indesiderati. Infine, da non sottovalutare, questi composti potrebbero attivare selettivamente certe vie di segnale rispetto ad altre. Recentemente, nel laboratorio dove ho svolto la mia tesi, è stata sviluppata una nuova serie di ligandi bitopici (o dualsterici) selettivi sul CB2R A1-A4. Questi risultano dalla combinazione della porzione farmacoforica derivante dal CB2R PAM, EC21a (C2), precedentemente identificato dal gruppo di ricerca presso il quale ho svolto il mio lavoro di tesi, con quella ispirata alla classe dei derivati 1,8-naftiridin-2(1H)-one-3-carbossammidici, precedentemente identificati come potenti agonisti ortosterici dotati di una notevole affinità e selettività per il CB2R.
Lo scopo della mia tesi è stato quello di sintetizzare nuovi analoghi della serie di ligandi bitopici per CB2 A5-A10, lasciando invariati i due farmacofori e modificando solamente il linker che li unisce, con lo scopo di implementare gli studi SAR su questa nuova classe di composti.