• CB2
• modulazione allosterica
• multi-target
• ligandi bivalenti
• ligandi bitopici
• sistema endocannabinoide
• composti dualsterici

Il sistema endocannabinoide (ECS) è un complesso apparato neuromodulatorio di segnalazione, che gioca un ruolo fondamentale nel controllo di molteplici funzioni fisiologiche dell’organismo umano. Con la scoperta degli “attori” fondamentali che compongono questo sistema, come i recettori cannabinoidi (CBRs, CB1 e CB2), i mediatori endogeni lipidici, conosciuti come endocannabinoidi (ECs), tra cui i più studiati sono il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e l’anandamide (AEA), così come l’intero apparato biosintetico, metabolico e di trasporto degli ECs, si sono aperti nuovi scenari per il trattamento di determinate patologie. La modulazione dell’ECS è stata proposta come promettente strategia terapeutica per il trattamento del dolore neuropatico, della spasticità, della nausea e vomito indotti da terapie farmacologiche, del glaucoma, dei disordini del comportamento e dell’umore, dei disordini metabolici, del cancro e delle malattie neurodegenerative. I CBRs sono dei possibili target per il trattamento di diverse patologie: in particolare, modulando il CB1 si potrebbe andare a operare su dolore, obesità, cancro, neurodegenerazione e infiammazione; invece, modulando il CB2, su dolore, immunomodulazione, osteoporosi e sulla neurodegenerazione. La strategia di modulare questi due recettori ha dato linfa all’identificazione e caratterizzazione farmacologica di ligandi ortosterici dei CBRs. Tuttavia, quest’ultimi possiedono moltissimi limiti come numerosi effetti off-target e importanti effetti collaterali, ad esempio effetti psicotropi, ansia, depressione, dovuti soprattutto alla modulazione diretta del CB1. In questo contesto, la modulazione allosterica dei CBRs e la strategia “multi-target” rappresentano ad oggi due approcci innovativi, allo scopo di ottenere i vantaggi tera-peutici attesi dalla modulazione diretta dei CBRs e allo stesso tempo evitare gli effetti collaterali derivanti dalla sola stimolazione ortosterica. I modulatori allosterici sono molecole capaci di interagire con i siti “secondari” (allosterici) dei CBRs, spazialmente e topograficamente distinti da quelli “primari” (ortosterici), provocando dei cambiamenti conformazionali che vanno a modificare l’affinità del recettore nei confronti dei ligandi ortosterici, come pure l’efficacia del ligando stesso nei confronti del recettore. Agire sul sito allosterico rappresenta un nuovo approccio farmacologico, perché gode di numerosi benefici, come una maggior specificità per il sottotipo recettoriale (la sequenza amminoacidica a livello dei siti allosterici risulta meno conservata); selettività tissutale; saturabilità dell’effetto; “signalling” preferenziale e “probe”-dipendenza.
Un’ulteriore strategia emergente per modulare l’ECS è quella di perseguire l’utilizzo di “multi-target drugs”, ossia molecole che esercitano un’azione “pro-cannabinoide” agendo mediante meccanismi d’azione multipli all’interno dell’ECS. A questo proposito, è stata individuata la possibilità di creare ligandi “bivalenti”, ovvero composti ibridi che combinano due unità farmacoforiche distinte (collegate da un opportuno uno spaziatore) in un solo ligando. Una sottocategoria di ligandi “bivalenti” è rappresentata dai ligandi bitopici o dualsterici, ovvero composti in grado di dare un legame simultaneo al sito ortosterico e allosterico dello stesso recettore. Lo sviluppo di ligandi bitopici/dualsterici si basa sull'idea di combinare un'elevata affinità tramite i siti ortosterici con un'elevata selettività tramite i siti allosterici; e il loro effetto si verifica indipendentemente dalla presenza o assenza di tono endogeno.
Date queste premesse, il mio lavoro di tesi si è concentrato nello sviluppo di nuovi potenziali ligandi bitopici/dualsterici selettivi per il recettore CB2. I composti finali verranno testati mediante saggi di binding e funzionali.