• Arricchimento Ambientale
• Fluoxetina
• Sindrome di Down
• Ts65Dn

La sindrome di Down, la più comune causa di ritardo mentale genetico, è causata, nell’uomo, dalla triplicazione del cromosoma 21 (trisomia 21). Questo porta ad uno sbilanciamento genetico a carico di circa 250 geni, con un fenotipo caratterizzato da forti anomalie e ritardi di sviluppo sia a livello morfologico sia cognitivo, risultanti in deficit cognitivi accentuati e in un abbassamento del QI. Inoltre, gli individui con sindrome di Down presentano una spiccata predisposizione allo sviluppo di crisi epilettiche e demenza di tipo Alzheimer.
Lo studio neurobiologico della sindrome di Down si avvale di numerosi modelli murini transgenici, trisomici per gruppi differenti di geni mappati sul braccio lungo del cromosoma 21 umano (Hsa 21). Nel topo, i geni omologhi a quelli presenti sul Hsa21 sono distribuiti su tre cromosomi: 10, 16, 17. Il modello più studiato è il topo Ts65Dn, che presenta una parziale trisomia del cromosoma 16 dovuta ad una traslocazione robertsoniana e, fenotipicamente, numerose anomalie morfologiche e cognitive del tutto paragonabili a quelle umane, con ben documentati deficit visivi, di attenzione, memoria e apprendimento. Numerosi studi hanno dimostrato che i deficit cognitivi del topo Ts65Dn sono dovuti ad una eccessiva inibizione GABAergica a livello dei circuiti cerebrali, a sua volta causa di severe compromissioni della plasticità sinaptica a lungo termine.
Di grande interesse clinico è la ricerca di strategie terapeutiche non invasive, idonee all’applicazione sugli individui con sindrome di Down, che siano in grado di ridurre i livelli di inibizione e di promuovere il recupero cognitivo negli individui affetti. Tra i trattamenti più promettenti, una recente pubblicazione dell'Istituto di Neuroscienze del CNR di Pisa (Sale et al., Nature Neuroscience – 2007) ha messo in evidenza come protocolli di arricchimento ambientale (AA) possano essere utilizzati con successo negli animali da laboratorio per abbassare il tono di inibizione corticale e riaprire finestre di plasticità neurale anche in individui in età adulta. L’AA è molto usato per studiare l’influenza dell’esperienza sensoriale sul cervello e sul comportamento. Gli animali “arricchiti” sono allevati in gruppi sociali numerosi e in gabbie di grandi dimensioni, dove sono presenti numerosi giochi, tunnel e scale, frequentemente cambiati dallo sperimentatore. Inoltre, gli animali hanno la possibilità di praticare attività fisica volontaria grazie alla presenza di ruote di movimento. Pertanto, gli animali arricchiti usufruiscono di aumentate relazioni sociali, di una continua stimolazione multi-sensoriale garantita dal rinnovamento degli oggetti e di alti livelli di attività fisica. I risultati di Sale e collaboratori mostrano che l’AA induce un completo recupero delle funzioni visive in roditori adulti ambliopi (l’ambliopia è una patologia dovuta a forte squilibrio funzionale tra i due occhi) e che tale recupero è dovuto a una marcata riduzione dell’inibizione GABAergica. Tali dati aprono l’interessante possibilità che l’AA possa essere impiegato proficuamente nel trattamento di altre patologie neurologiche caratterizzate da un’eccessiva inibizione cerebrale, come la sindrome di Down. Inoltre, un campo di studi di grande interesse clinico è quello relativo alla ricerca di possibili enviromimetic, farmaci in grado di riprodurre gli effetti benefici indotti dall’AA.
La presente Tesi di Laurea si articola in tre sezioni sperimentali principali. Nella prima parte ho investigato la possibilità di alleviare i deficit cognitivi e visivi rilevati nei topi Ts65Dn mediante esposizione degli animali trisomici adulti ad un protocollo di AA della durata di 6 settimane. Nella seconda parte ho investigato gli effetti dell’esposizione ad un protocollo di AA precoce sullo sviluppo del sistema visivo nei topi Ts65Dn. Nella terza ed ultima parte, invece, ho studiato gli effetti del trattamento farmacologico con fluoxetina nei topi Ts65Dn adulti. I risultati della prima parte sperimentale hanno evidenziato un completo recupero dell’acuità visiva e delle capacità di apprendimento spaziale nei topi Ts65Dn arricchiti. I risultati della seconda sezione sperimentale hanno dimostrato che i piccoli Ts65Dn arricchiti ricevono aumentati livelli di stimolazione materna rispetto ai piccoli non arricchiti, con una compensazione del ritardo di apertura degli occhi e di sviluppo dell’acuità visiva rispetto ai soggetti trisomici allevati in condizioni standard. I risultati della terza sezione sperimentale hanno evidenziato un parziale recupero delle capacità di apprendimento spaziale nei topi Ts65Dn adulti sottoposti a trattamento cronico con fluoxetina.
Complessivamente, i risultati riportati nella presente Tesi di Laurea indicano come l’esposizione a stimoli ambientali arricchiti o il trattamento con inibitori selettivi del reuptake della serotonina possano rappresentare valide strategie per contrastare i processi biochimici responsabili delle disfunzione nervose caratteristiche della sindrome di Down.