• ECCITOTOSSICITA'
• SLA
• SPERIMENTAZIONE

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia a decorso progressivo del Sistema Nervoso Centrale caratterizzata dalla degenerazione del primo e del secondo motoneurone. La malattia ha un’incidenza di 1-3/100000 abitanti per anno e una prevalenza di 5-9/100000 abitanti e colpisce il sesso maschile quasi due volte più frequentemente del sesso femminile. L’età di esordio ha un picco verso i 55-60 anni, con netto anticipo nelle forme familiari che, nel complesso, rappresentano il 10% dei casi.
L’eziologia della SLA non è ancora nota; le ipotesi maggiormente studiate sono rappresentate da:
 ipotesi del deficit di fattori neurotrofici, con “sofferenza” dei motoneuroni per deficit di fattori trofici;
 ipotesi mitocondriale, come indicato dal rilievo di alterazioni primitive o secondarie della funzione dei mitocondri.
 ipotesi dello stress ossidativo, da alterato equilibrio tra le sostanze pro-ossidanti e i sistemi anti-ossidanti;
 ipotesi glutammatergica, con danno dei motoneuroni dovuto ad eccesso di glutammato;
Le ultime due ipotesi hanno rappresentato il presupposto per lo sviluppo del lavoro della presente tesi. Si tratta di uno studio pilota monocentrico, in aperto, in cui i
pazienti sono stati reclutati per un trattamento combinato con:
- riluzolo ( 50 mg/2 die), l’unico farmaco che fino ad oggi ha dimostrato
rallentare il processo patologico della malattia sull’ uomo e che possiede
proprietà anti-eccitotossiche .

- ceftriaxone (2 gr/die per 14 die ogni 2 mesi), antibiotico betalattamico stimolatore della espressione del GLT1(proteina importante per una normale trasmissione eccitatoria sinaptica, la cui disfunzione è implicata nella SLA.)
Lo studio prevede un periodo totale di 12 mesi, con valutazioni cliniche e laboratoristiche bimensili, effettuate all’inizio di ogni nuovo ciclo di trattamento, finalizzate a rilevare le modificazioni di parametri di forza muscolare e funzione motoria ed i parametri di stress ossidativo.
Le valutazioni cliniche effettuate sono state:
1) valutazione neurologica quantitativa della forza muscolare ai 4 arti tramite la scala MRC Medical Research Council;
2) determinazione dinamometrica della forza massimale in condizioni di contrazione segmentaria isometrica sui muscoli flessori delle dita della mano ( “handgrip”);
3) valutazione della disabilità funzionale con la scala ALS- FSR-R;
4) Prove di Funzionalità Respiratoria (PFR) con valutazione di:
- volumi statici e dinamici in posizione seduta e supina,
- forza dei muscoli inspiratori ed espiratori ( massima pressione inspiratoria ed espiratoria statica ),
- emogasanalisi,
- sensazione di dispnea mediante scala di Borg
Le valutazioni laboratoristiche hanno previsto:
1) esami ematici su sangue venoso per
- monitorare la funzionalità epatica ( transaminasi, bilirubina, gammaGT),
- monitorare la funzionalità renale ( dosaggio della creatinina);
- monitorare eventuali modificazioni ematologiche ( emocromo).
2) prelievo di sangue venoso per la determinazione di parametri di stress ossidativo:
- prodotti di ossidazione avanzata delle proteine (AOPP);
- capacità ferro-riducente del plasma (FRAP);
- glutatione totale su sangue intero (GSH),
3) prelievi di sangue venoso per la determinazione, su piastrine, del polimorfismo Ser326Cys del gene hOGG1 che codifica per una glicosilasi implicata nel processo di riparazione del DNA.

A seguito del periodo di trattamento con riluzolo e ceftriaxone , i risultati finora ottenuti hanno mostrato livelli medi di GSH , AOPP e FRAP ( parametri di stress ossidativo) ridotti rispetto ai valori registrati prima del trattamento. Le valutazioni cliniche hanno per lo più mostrato un progressivo peggioramento dei parametri medi quantitativi neurologici di forza muscolare ai 4 arti, dei parametri di valutazione di disabilità funzionale e delle prove di funzionalità respiratoria. In singoli casi sono stati registrati modesti miglioramenti soggettivi riferiti dal paziente ( riduzione delle fascicolazioni, del russamento notturno, delle secrezioni bronchiali) non ben documentabili in modo oggettivo clinicamente. Soltanto in pochi singoli casi è stato possibile documentare un miglioramento dei parametri clinici, in particolare quelli della forza muscolare,che però si sono rivelati non duraturi. In conclusione, i dati ottenuti con la presente tesi nel complesso evidenziano l’esistenza, nei soggetti con SLA, di un’alterazione dell’equilibrio tra sistemi pro-ossidanti e anti-ossidanti su base eccitotossica. Inoltre sono state rilevate alcune differenze nelle forme diverse di malattia, possibilmente riferibili alle caratteristiche cliniche delle singole forme di SLA, ma anche ad una loro eventuale differenza nei meccanismi patogenetici coinvolti.
Il trattamento combinato con ceftriaxone e riluzolo ha sensibilmente modificato i parametri di stress ossidativo considerati, suggerendo un possibile effetto positivo, tramite meccanismo anti-eccitotossico, sull’equilibrio tra sistemi pro-ossidanti e anti-ossidanti. Tali risultati laboratoristici hanno determinato effetti clinici che andranno ulteriormente indagati con studi dedicati.