• fenotipi
• ipotiroidismo
• PCOS
• sindrome dell'ovaio policistico
• autoimmunità tiroidea

La Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) è la più comune endocrinopatia delle donne in età fertile. Numerosi studi epidemiologici ne attestano la prevalenza al 5-10%, e questo dato la rende quindi la principale causa di infertilità anovulatoria ed irsutismo. Le donne affette da PCOS, oltre ad avere alterazioni in ambito riproduttivo come infertilità, irregolarità mestruali e maggiore rischio di aborto, hanno anche un maggiore rischio di problemi metabolici e patologie cardiovascolari rispetto alla popolazione generale. La sindrome è infatti spesso accompagnata da obesità, dislipidemia ed insulino-resistenza, che può essere presente sia nelle donne con PCOS obese che non obese. Le pazienti possono inoltre presentare le manifestazioni cliniche dell’iperandrogenismo, quali irsutismo, alopecia androgenica ed acne.
Ad oggi non è stato ancora compreso il meccanismo fisiopatogenetico della sindrome, che è quindi considerata come un disordine eterogeneo ad eziologia multifattoriale, in cui intervengono una predisposizione genetica e una suscettibilità a fattori ambientali. Le ipotesi patogenetiche proposte prevedono l’interazione di più concause che si alimentano a vicenda: l’incremento dei valori plasmatici di LH, l’insulino resistenza e l’iperandrogenismo.
La complessità della sindrome si riflette anche nella sua espressione clinica eterogenea, che ha portato nel tempo a proporre diversi criteri diagnostici di PCOS. La diagnosi ad oggi viene posta prevalentemente secondo i criteri della Consensus Conference ESHRE-ASRM di Rotterdam del 2003, che prendono in considerazione tre parametri: l’iperandrogenismo clinico e/o biochimico, l’oligo-anovulazione e l’aspetto ecografico micropolicistico dell’ovaio. Per la diagnosi di PCOS è necessaria la presenza di almeno due di questi tre criteri. Le pazienti possono essere suddivise in 4 fenotipi, descritti secondo i criteri diagnostici ESHRE-ASRM 2003:
• Fenotipo 1: fenotipo “completo”, con un quadro di segni e sintomi più severi rappresentati dalla presenza clinica e/o biochimica di iperandrogenismo e di oligo-anovulazione con ovaie ad aspetto micropolicistico all’ecografia.
• Fenotipo 2: caratterizzato dalla presenza di iperandrogenismo clinico e/o biochimico e oligo-anovulazione.
• Fenotipo 3: “fenotipo ovulatorio”, con iperandrogenismo clinico e/o biochimico ed ovaie ad aspetto ecografico micropolicistico.
• Fenotipo 4: “fenotipo non iperandrogenico”, caratterizzato solo dalla presenza di oligo-anovulazione ed ovaie PCO-like all’ecografia, e da una presentazione clinica più lieve rispetto ai precedenti.

Nelle donne con PCOS sono talvolta evidenziati elevati livelli di markers sierologici di autoimmunità; infatti, in letteratura è riportata un’associazione ricorrente della sindrome con alcune malattie autoimmunitarie, in particolare con la tiroidite di Hashimoto.
La tiroidite di Hashimoto è la patologia autoimmunitaria più comune delle donne in età fertile, ed è caratterizzata dalla presenza di auto anticorpi antitiroidei (TAb) –AbTPO (anti tireoperossidasi) e AbTg (anti tireoglobulina) – e da un’infiltrazione linfocitaria della tiroide che determina una progressiva distruzione del parenchima ghiandolare, causando una riduzione della funzione tiroidea, fino a sviluppare ipotiroidismo, caratterizzato da alti livelli di TSH e bassi livelli di ormoni tiroidei.
Anche l’ipotiroidismo è stato osservato infatti con maggiore frequenza nelle donne con PCOS rispetto alla popolazione generale, in particolare l’ipotiroidismo subclinico, una forma caratterizzata da alti livelli di TSH, livelli di ormoni tiroidei nel range della normalità e assenza di sintomi. L’ipotiroidismo nella popolazione generale è associato ad alterazioni metaboliche e ormonali, quali insulino resistenza, aumento dei livelli di SHBG, del colesterolo totale, dei trigliceridi e del peso corporeo. L’obesità, i disturbi metabolici e le dislipidemie sono osservate anche nelle donne con PCOS; tuttavia, ad oggi non è stato ancora stabilito se la coesistenza dei due disturbi aggravi le alterazioni metaboliche e ormonali delle pazienti.

Lo scopo di questo lavoro è stato quello di valutare la frequenza di autoimmunità tiroidea ed ipotiroidismo nelle pazienti affette da PCOS, ricercando eventuali differenze nella funzione tiroidea, nella frequenza degli anticorpi anti tiroidei e nel profilo ormonale, lipidico e metabolico nei quattro differenti fenotipi descritti in questa sindrome.

In questo studio sono state incluse 448 pazienti affette da PCOS, tutte reclutate presso l’Unità Operativa di Endocrinologia I dall’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, la cui diagnosi è stata posta seguendo i criteri diagnostici di Rotterdam (ESHRE-ASRM 2003). Le pazienti in studio sono state suddivise nei 4 fenotipi di PCOS: il 58,0% (260/448) delle pazienti apparteneva al fenotipo 1, il 26,6% (119/448) al fenotipo 2, l’8,5% (38/448) al fenotipo 3 e il 6,9% (31/448) al fenotipo 4.

I risultati evidenziano differenze importanti fra i fenotipi dal punto di vista clinico, ormonale e metabolico. I valori di BMI erano significativamente maggiori nei fenotipi 1 e 2, con un andamento decrescente dal fenotipo 1 al fenotipo 4. Allo stesso modo, è stata osservata una differenza di HOMA index fra il fenotipo 1 e il fenotipo 4, con valori di HOMA index maggiori nel fenotipo iperandrogenico (fenotipo 1) rispetto a quello non iperandrogenico (fenotipo 4), ai limiti della significatività.
Il profilo glico-metabolico presenta ulteriori differenze tra i fenotipi per quanto riguarda i livelli di HDL, che aumentano progressivamente in modo significativo passando dal fenotipo 1-2 al fenotipo 4, e i livelli di trigliceridi, che viceversa si riducono significativamente dal fenotipo 1-2 al fenotipo 4. Non sono state invece rilevate differenze dal punto di vista di glicemia basale, colesterolo totale e LDL.
I livelli di ormoni androgeni erano significativamente più bassi nel fenotipo 4 rispetto agli altri; in particolare, i valori del testosterone e androstenedione, che erano significativamente più bassi nel fenotipo 4, ma non statisticamente differenti negli altri fenotipi. Il FAI era significativamente più basso nel fenotipo 4 rispetto agli altri fenotipi, ma anche significativamente più basso nel fenotipo 3 rispetto al Fenotipo 1 e 2. Queste differenze erano dovute ai valori di SHBG, che risultava significativamente più alta nei Fenotipi 3 e 4 rispetto ai Fenotipi 1 e 2. Il DHEAS invece non risultava essere statisticamente significativo fra i quattro fenotipi.

Valutando la frequenza di autoimmunità tiroidea nelle pazienti con PCOS, la positività complessiva dei TAb è stata riscontrata in 90/448 pazienti (20,1%). In particolare, gli AbTg erano positivi in 74/448 (16,5%) delle pazienti e gli AbTPO erano positivi in 66/448 (14,7%). Questi risultati sono in accordo con i dati presenti in letteratura, che riportano una maggiore prevalenza di AITD (tiroidite cronica autoimmune) nelle donne con PCOS rispetto alla popolazione generale, con una prevalenza attorno al 26%. Considerando la suddivisione delle pazienti nei quattro fenotipi, i TAb sono risultati più frequenti nel fenotipo 1 (59/260, 22,7%) e 2 (24/119, 20,2%) rispetto al fenotipo 3 (5/38, 13,2%) e 4 (2/31, 6,5%), senza significatività statistica; la differenza diventa invece statisticamente significativa raggruppando i fenotipi in 1-2 (83/379, 21,9%) e 3-4 (7/69, 10,1%).
Risultati simili sono stati osservati anche valutando i soli AbTg, che erano più frequentemente positivi nei fenotipi 1 e 2 rispetto ai 3 e 4, differenza che diventa ai limiti della significatività raggruppando in fenotipi 1-2 e 3-4. La differenza diventa significativa considerando gli AbTg ad alto titolo (AbTg > 100 UI/mL), più frequenti nei fenotipi 1 e 2 rispetto ai fenotipi 3 e 4, dove sono assenti. Gli AbTg ad alto titolo risultano significativamente più frequenti anche nei fenotipi raggruppati 1-2 (39/379, 10,3%) rispetto ai fenotipi 3-4 (0/69, 0,0%).
Analogamente, gli AbTPO positivi erano più frequenti nei fenotipi 1 e 2 rispetto ai fenotipi 3 e 4, differenza che raggiunge i limiti della significatività raggruppando i fenotipi in 1-2 e 3-4. Gli AbTPO ad alto titolo (AbTPO > 100 UI/mL) risultano più frequenti nei fenotipi 1 e 2 e anche nei fenotipi raggruppati 1-2 (39/379, 10,3%) rispetto ai 3-4 (2/69, 2,9%), sebbene non in modo statisticamente significativo.

Nel complesso questi risultati dimostrano che nei diversi fenotipi di PCOS sono presenti differenze significative nella frequenza di TAb e nei titoli anticorpali. Sebbene i motivi dell’associazione tra autoimmunità tiroidea e PCOS non siano noti, è verosimile supporre che lo squilibrio tra estrogeni, progesterone e androgeni tipico della PCOS possa costituire un fattore predisponente allo sviluppo di tiroidite di Hashimoto. Infatti, gli estrogeni hanno un’azione stimolante nei confronti del sistema immunitario, mentre il progesterone ha una capacità inibitoria e quindi immunoregolatoria. Gli androgeni hanno ugualmente un’azione inibitoria che tuttavia non è sufficiente a contrastare l’effetto causato dallo squilibrio di estrogeni e progesterone, condizione che si realizza a pieno nei fenotipi 1 e 2, caratterizzati dalla presenza di iperandrogenismo e oligo-anovulazione, e in cui si riscontra proprio la maggiore frequenza di TAb e di AbTg e AbTPO a titolo elevato. Gli anticorpi sono invece osservati solo raramente nelle pazienti con fenotipo 3 (PCOS “ovulatoria”), nel quale la presenza di progesterone potrebbe avere un effetto protettivo nei confronti dell’autoimmunità tiroidea, e 4 (PCOS “non iperandrogenica”), caratterizzato da un quadro clinico ed ormonale più lieve e diverso rispetto a quello dei fenotipi classici.

Abbiamo successivamente analizzato il profilo ormonale delle pazienti in relazione all’autoimmunità tiroidea, valutando i livelli di ormoni androgeni e di 17OH Progesterone delle pazienti suddivise in base alla positività o meno dei TAb, senza rilevare alcuna differenza statisticamente significativa.

Nella seconda parte dello studio abbiamo valutato la frequenza di ipotiroidismo nelle pazienti con PCOS, analizzando eventuali differenze presenti nei 4 fenotipi descritti dal punto di vista della funzione tiroidea, del BMI e del profilo metabolico.

In questo studio, l’ipotiroidismo era presente in 53/439 pazienti (12,1%), dove per ipotiroidismo si è considerata la presenza di valori di TSH > 4 mU/L (n = 21) o la presenza di terapia con LT4 (levotiroxina) (n = 32). Questi risultati rientrano nel range di prevalenza complessiva di ipotiroidismo nelle pazienti con PCOS riscontrato nella maggior parte della letteratura (10-36%). Considerando la suddivisione nei 4 fenotipi, l’ipotiroidismo è risultato significativamente più frequente nel fenotipo 2 rispetto al fenotipo 1, ed inoltre abbiamo osservato un’associazione tra la presenza di TAb e la possibilità di ipotiroidismo, che infatti è risultato significativamente più frequente nelle pazienti con TAb positivi. Non abbiamo invece riscontrato alcuna associazione tra fenotipo e possibilità di ipotiroidismo.

Infine, allo scopo di comprendere se l’ipotiroidismo nella PCOS influenzi i parametri metabolici e antropometrici delle pazienti, il profilo glico-metabolico e il BMI sono stati analizzati in relazione alla funzione tiroidea.
Considerando la suddivisione delle pazienti in eutiroidee ed ipotiroidee, non è stata rilevata una differenza significativa del BMI tra i due gruppi, in accordo con i risultati riportati in letteratura, né sono state rilevate differenze nel profilo glico-metabolico tra i due gruppi, ad eccezione dei livelli di LDL che sono risultati maggiori nelle pazienti ipotiroidee, come riportato anche da altri studi.
I nostri risultati dal punto di vista glico-metabolico si discostano dalle alterazioni osservate da diversi altri studi, verosimilmente a causa del fatto che la maggior parte delle pazienti con ipotiroidismo incluse nello studio erano in terapia con LT4, che correggendo la disfunzione tiroidea può – secondo alcuni studi – correggere almeno in parte le alterazioni metaboliche.

In conclusione, in questo studio abbiamo osservato come nelle pazienti con PCOS vi sia un’aumentata frequenza di auto anticorpi anti tiroide, che differisce a seconda del fenotipo d’appartenenza. Questa differenza nella prevalenza dell’autoimmunità nei vari fenotipi può essere verosimilmente messa in relazione con gli squilibri tra estrogeni, androgeni e progesterone tipici della sindrome, e che sono più marcati nei fenotipi 1 e 2 (“PCOS classica”), nei quali si riscontra infatti una maggiore frequenza di auto anticorpi.
La positività degli anticorpi è correlata alla presenza di ipotiroidismo, che presenta a sua volta una differenza nella prevalenza nei quattro fenotipi.
Non abbiamo invece osservato una relazione tra ipotiroidismo e profilo glico-metabolico e tra ipotiroidismo e BMI. Tuttavia, uno dei limiti del nostro studio è quello di essere uno studio trasversale, in cui molte delle pazienti incluse avevano un ipotiroidismo corretto con terapia. Sarà quindi necessario eseguire ulteriori studi prospettici per poter meglio definire il ruolo dell’ipotiroidismo nei vari fenotipi di PCOS.