• biomarker
• disartria
• distrofia miotonica
• follow-up
• misure di esito
• storia naturale

La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è la distrofia muscolare più frequente in età adulta. È una malattia geneticamente determinata autosomica dominante, la cui causa risiede in una ripetizione anomala del trinucleotide citosina-timina-guanina (CTG) a livello della regione non codificante 3’ del gene DMPK (Myotonic Dystrophy Protein Kinase), localizzato sul cromosoma 19q.13.3. Ad oggi, la principale ipotesi patogenetica prevede che ripetizioni instabili espanse determinino una alterazione del metabolismo dell’mRNA su base tossica. Da un punto di vista clinico, la malattia può esordire alla nascita (forma congenita) o più frequentemente in età pediatrica, giovanile o adulta, ad andamento progressivo e con coinvolgimento multi sistemico. L’interessamento muscolare si caratterizza per debolezza e atrofia, che inizialmente sono a carico della muscolatura distale degli arti e col tempo si estendono anche alla muscolatura prossimale, muscolatura facciale e orofaringea, e miotonia. Si associa interessamento cardiaco, respiratorio, gastrointestinale, oculare, del sistema nervoso centrale, endocrino-metabolico e riproduttivo.
Ad oggi, anche in considerazione della complessità clinica e della variabilità fenotipica, maggiori dati circa la storia naturale della DM1 sono necessari per definirne la prognosi, la presa in carico e nella scelta delle misure di esito, anche in vista delle sperimentazioni cliniche. In letteratura i dati disponibili a riguardo sono spesso incompleti. L’obiettivo della presente tesi è stato quello di andare a caratterizzare il fenotipo e la progressione di malattia in una coorte di pazienti con DM1 al fine di identificare possibili elementi prognostici e guidare la scelta di misure di esito sensibili nel riconoscere e stimare l’evoluzione della malattia e il suo coinvolgimento multi sistemico. Lo studio si poneva inoltre l’obiettivo, in un sottogruppo di pazienti, della definizione e creazione di un protocollo di analisi computerizzata della voce per caratterizzare il grado di disartria, segno precoce di malattia, quale possibile misura di esito digitale.
Novantaquattro pazienti con diagnosi di DM1 sono stati inclusi. Dati retrospettivi di storia naturale rispettivamente a 5 e 3 anni sono stati analizzati in un sottogruppo di 36 e 58 pazienti. I dati studiati riguardavano il grado di coinvolgimento muscolare (valutato mediante scala clinica MIRS), la deglutizione, la disartria e il coinvolgimento cardio-respiratorio. Infine, 9 soggetti sono stati reclutati per lo studio computerizzato della voce attraverso il programma RECORDIA volto alla definizione di un sistema di analisi digitale che possa riconoscere e stimare il grado di disartria.
I risultati mostrano che quattro pazienti (4,3%) avevano un punteggio MIRS pari a 1, 31 (33,0%) un punteggio di 2, 34 (36,2%) un punteggio di 3, 24 (25,5%) un punteggio di 4 e 1 (1,1%) un punteggio di 5. Quarantadue pazienti (44,7%) hanno riferito disfagia e 60 (63,8%) presentavano disartria. I soggetti con aritmia erano 64 (68,1%), in particolare 28 (29,8%) presentavano un blocco atrio-ventricolare di primo grado (BAV I°). Dodici pazienti (12,8%) hanno riportato cardiomiopatia, 23 (24,5%) valvulopatia, 3 (3,2%) displasia cardiaca, 7 (7,4%) scompenso cardiaco cronico e 13 (13,8%) erano portatori di pacemaker (PM). È stata riscontrata una correlazione statisticamente significativa tra la bradicardia e la displasia cardiaca (p=0.03). In ambito respiratorio 24 pazienti (25,5%) presentavano ipossiemia, 15 (16,0%) ipercapnia, 29 (30,9%) sindrome respiratoria restrittiva, 6 (6,4%) sindrome ostruttiva, 14 (14,9%) sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS) e 39 (41,5%) eseguivano la ventilazione meccanica non invasiva (VMNI).
Nei 58 pazienti rivalutati a tre anni non è stata riscontrata alcuna significatività nel peggioramento della malattia muscolare espresso in MIRS. I pazienti con disfagia sono aumentati significativamente (p=0.002) e indipendentemente dalla MIRS. La disartria è peggiorata in maniera significativa (p=0.002), indipendentemente dalla MIRS. In ambito cardiaco i disturbi del ritmo sono aumentati significativamente (p<0.0001), indipendentemente dalla MIRS. I pazienti che eseguivano la VMNI sono aumentati significativamente (p<0.001), senza differenza per classe di espansione o MIRS. Nei 36 pazienti monitorati a tre e cinque anni dal basale i risultati erano i seguenti. Il peggioramento della scala MIRS è risultato significativo (p=0.03), indipendentemente dalla classe di espansione (p=0.053), tra il basale e i cinque anni (p<0.0001) e tra i tre e i cinque anni (p<0.0001). I pazienti con disfagia sono aumentati significativamente (p=0.006) e indipendentemente dalla MIRS, in particolare tra la valutazione basale e la valutazione al terzo anno (p=0.017) e tra il basale e il quinto anno (p=0.0006). A tre e a cinque anni il peggioramento della disartria è risultato significativo (p=0.006 e p=0.001 rispettivamente) e indipendente dalla MIRS. L’aumento dei pazienti con disturbi del ritmo è risultato significativo (p=0.001) e indipendente dalla MIRS, in particolare tra la valutazione basale e la valutazione a tre anni e tra la valutazione basale e la valutazione a cinque anni (p=0.028). I pazienti in terapia con la VMNI sono aumentati significativamente (p=0.004) e indipendentemente dalla MIRS, in particolare tra la valutazione basale e la valutazione al terzo anno (p<=0.013) e tra il basale e il quinto anno (p=0.003).
La durata sillabica è risultata tendenzialmente maggiore nei disartrici rispetto che nei controlli. La durata del voice onset time (VOT) e del VOT ratio era superiore nei pazienti con disartria rispetto che nei controlli. Lo spazio vocale non presentava differenze tra disartrici e controlli.
Lo studio osservazionale ha confermato la complessità e variabilità fenotipica dei pazienti DM1. Dallo studio longitudinale emerge che, sia a tre anni che a cinque anni, la malattia peggiorava in maniera significativa e indipendente dal grado di compromissione motoria in termini di disfagia, disturbi del ritmo cardiaco e coinvolgimento respiratorio. La progressione del deficit muscolare diventava significativa soltanto in un periodo di osservazione tra i tre e i cinque anni e a cinque anni rispetto al basale. Nel complesso, lo studio evidenzia come a fronte di una relativa stabilità del grado di compromissione motoria si possa osservare invece una maggiore evolutività dell’interessamento cardiorespiratorio e delle funzioni bulbari, da cui la necessità di programmare uno stretto follow-up specialistico mirato. Tale aspetto risulta anche importante da considerare nella definizione di studi clinici e per la scelta di misure di esito.
Infine, lo studio preliminare per la creazione di un protocollo di analisi digitale della disartria nei pazienti con distrofia miotonica ha mostrato come lo strumento proposto sia semplice all’uso anche nella pratica clinica e facile da presentare ai pazienti. I dati raccolti hanno permesso di studiare i parametri della voce disartrica in questa tipologia di pazienti, evidenziano un pattern vocale caratterizzato da durata sillabica e VOT superiore rispetto ai controlli sani. Tale analisi rappresenta il presupposto per l’implementazione del protocollo quale strumento di monitoraggio e potenziale misura di esito digitale.