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• TSPO
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Nel Sistema Nervoso Centrale, la microglia è coinvolta nella regolazione e nel mantenimento dell’omeostasi cerebrale, regolando la risposta infiammatoria attraverso il rilascio di mediatori sia pro- che anti-infiammatori. Un’attivazione microgliale eccessiva e/o disregolata può condurre, tuttavia, ad uno stato neuroinfiammatorio cronico, condizione alla base dell’insorgenza e progressione delle patologie neurodegenerative. In queste condizioni, la microglia assume un fenotipo disfunzionale caratterizzato principalmente dall’accumulo intracellulare di colesterolo che compromettono la sua capacità di risolvere lo stato infiammatorio.
Nel presente lavoro di tesi, è stato analizzato il trafficking di colesterolo in un modello in vitro di microglia umana, focalizzando l’attenzione sul ruolo del Traslocatore Proteico 18 kDa (TSPO), implicato nell’importazione mitocondriale del colesterolo, che rappresenta la tappa limitante del processo di sintesi degli steroidi. A tal scopo, sono state utilizzate cellule microgliali silenziate del TSPO (TSPO KD) a confronto con le rispettive cellule di controllo (SCR). Inoltre, per indurre il danno neuroinfiammatorio, è stata impiegata IL-1β; dopodiché, sono stati valutati i livelli di espressione dei tipici mediatori infiammatori. Dall’analisi dei meccanismi di regolazione del contenuto di colesterolo intracellulare è stato dimostrato come il trattamento con IL-1β delle cellule microgliali silenziate del TSPO aggravi l’accumulo di colesterolo intracellulari e riduca i meccanismi di efflusso, rispetto ad un’attivazione controllata delle cellule di confronto.
In conclusione, i risultati evidenziano come il TSPO rivesta una funzione chiave nell’orchestrare una risposta microgliale controllata in condizione di neuroinfiammazione, in quanto il suo silenziamento porta all’acquisizione di un fenotipo microgliale cronicamente attivato, caratterizzato da un’esacerbazione del contenuto di colesterolo intracellulare.


In the central nervous system, microglia is involved in the regulation and maintenance of brain homeostasis, regulating the inflammatory response through the release of both pro- and anti-inflammatory mediators. However, an excessive and/or dysregulated microglial activation can lead to a chronic neuroinflammatory state, a condition underlying the onset and progression of neurodegenerative diseases. Under these conditions, microglia assumes a dysfunctional phenotype characterised mainly by the intracellular accumulation of cholesterol that impair their ability to resolve the inflammatory state.
In this thesis work, the trafficking of cholesterol in an in vitro model of human microglia was analysed, focusing on the role of the 18 kDa Protein Translocator (TSPO), which is involved in the mitochondrial import of cholesterol, the limiting step in the steroid synthesis process. For this purpose, TSPO-silenced microglial cells (TSPO KD) were used in comparison with respective control cells (SCR). In addition, IL-1β was used to induce neuroinflammatory damage, after which the expression levels of typical inflammatory mediators were assessed. By analysing the regulatory mechanisms of intracellular cholesterol content, it was shown that IL-1β treatment of TSPO-silenced microglial cells aggravated intracellular cholesterol accumulation and reduced efflux mechanisms, compared to a controlled activation of the comparison cells.
In conclusion, the results show that TSPO plays a key function in orchestrating a controlled microglial response under neuroinflammatory conditions, as its silencing leads to the acquisition of a chronically activated microglial phenotype characterised by an exacerbation of intracellular cholesterol content.