• Asma
• Eosinofili
• Espettorato indotto

RIASSUNTO
PREMESSA
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, ad elevata prevalenza e morbilità. A livello mondiale si stimano 3 milioni di pazienti asmatici, con incidenza di malattia in progressivo aumento. Come stabilito dalle Linee Guida GINA (Global Initiative for Asthma), sia la diagnosi di asma che il monitoraggio della malattia si basano sulla raccolta dei sintomi (anche tramite diario dei sintomi e del Picco di Flusso Espiratorio, PEF), sull’esame obiettivo, e sulle prove di funzionalità respiratoria (spirometria, test di reversibilità, test di provocazione aspecifico), nonché su indagini per identificare i fattori di rischio, quali l’atopia, e la familiarità per malattie allergiche o polmonari. Nonostante l’asma sia una malattia sostenuta da un processo infiammatorio cronico delle vie aeree, non è ancora riconosciuto un ruolo ufficialmente validato nella formulazione della diagnosi e più in generale nella gestione della malattia, alle metodiche indirette di determinazione del livello di infiammazione bronchiale, come l’analisi dell’espettorato e la misurazione dell’ossido nitrico nell’aria espirata. Nell’ultimo decennio si è però accumulata una consistente evidenza scientifica sulla possibilità di impiegare nella pratica clinica le metodiche non invasive di misurazione della flogosi delle vie aeree. Tra queste, la ricerca degli eosinofili nell’espettorato indotto (ottenibile anche in soggetti che comunque non producono espettorato spontaneamente) è uno dei test più semplici, sicuri ed affidabili per monitorare l’infiammazione delle vie aeree. La concentrazione degli eosinofili nell’espettorato può essere utilizzata come parametro nella gestione del paziente asmatico, e permette di valutare se ad un miglioramento dei sintomi e ad un aumento della terapia corrisponde una riduzione della concentrazione degli eosinofili nell’espettorato.

SCOPO DELLA TESI
Lo scopo di questa tesi è di valutare se si può ottenere una riduzione dell’ipereattività bronchiale aggiungendo ai parametri di valutazione della malattia stabiliti dalle linee guida internazionali, la ricerca degli eosinofili nell’espettorato come indicatore del grado di infiammazione bronchiale. Ciò può servire a capire se l’iperreattività bronchiale e gli eosinofili nell’espettorato sono due parametri indipendenti, oppure se ad un miglioramento dell’ipereattività bronchiale si associa una riduzione degli eosinofili nell’espettorato. Per fare ciò sono stati presi in esame due studi condotti in tempi diversi su soggetti diversi. In entrambi gli studi sono stati arruolati soggetti con asma lieve-moderato e randomizzati per essere valutati in base agli indici clinici e funzionali (gruppo A) o in base a questi criteri più gli eosinofili nell’espettorato indotto (gruppo B). I pazienti sono stati valutati ogni mese per un periodo di sei mesi, e ad ogni visita venivano effettuate le prove di funzionalità respiratoria, il test alla metacolina, valutati i sintomi attraverso la compilazione di un diario, ed analizzato l’espettorato indotto per la ricerca degli eosinofili. L’asma veniva considerato “controllato” se i sintomi o l’uso aggiuntivo del broncodilatatore o la variabilità del PEF risultavano nella norma (gruppo A) oppure se oltre al controllo clinico c’era anche la normalizzazione dell’eosinofilia nell’espettorato (gruppo B). In caso di non controllo, veniva effettuato un incremento di terapia secondo uno schema diverso nei due studi.
PAZIENTI, METODI E RISULTATI
In entrambi gli studi sono stati reclutati pazienti con diagnosi di asma lieve-moderato e che avevano una concentrazione di eosinofili nell’espettorato superiore al 3%. I soggetti reclutati venivano poi divisi in due gruppi in un gruppo (A) in cui la terapia veniva stabilita in base ai sintomi come stabilito dalle linee guida internazionali, in un altro gruppo (B) oltre ai sintomi veniva utilizzata, come parametro nel dosaggio della terapia, la conta degli eosinofili nell’espettorato. I soggetti venivano valutati mensilmente per un periodo di sei mesi e ad ogni visita veniva effettuata spirometria, test alla metacolina ed espettorato indotto, inoltre per la valutazione dei sintomi veniva fatto compilare un diario da consegnare ad ogni visita dove il paziente annotava i sintomi, la necessità dell’utilizzo del farmaco d’emergenza e il picco di flusso dei 15 giorni precedenti la visita. Nel primo studio gli step-up di terapia erano effettuati secondo il seguente schema:
1. Trattamento iniziale: Fluticasone 125 mcg bid
2. Primo step – up: Fluticasone + salmeterolo
3. Secondo step – up: Fluticasone + salmeterolo + montelukast
4. Terzo step – up: Fluticasone ad alte dosi+ salmeterolo + montelukast
Nel secondo studio gli step-up di terapia erano effettuati secondo il seguente schema:
1. Trattamento iniziale: Fluticasone 50 mcg bid
2. Primo step – up: Fluticasone 125 mcg bid
3. Secondo step – up: Fluticasone 250 mcg bid
4. Terzo step – up: Fluticasone 500 mcg bid

RISULTATI
Studio 1.
Sia nel gruppo A (trattato sulla base dei sintomi) che nel gruppo B (trattato anche sulla base dell’eosinofilia nell’espettorato) si osservava un progressivo miglioramento degli indici clinicie funzionali. In particolare, la reattività bronchiale alla metacolina migliorava in maniera significativa rispetto al basale in entrambi i gruppi, senza differenza significativa tra il gruppo A e il gruppo B.
Nel gruppo A l’incremento della terapia riguardava in media …. Steps, e alla fine del trattamento la maggior parte dei pazienti risultava controllato con bassi livelli di terapia (step 1 e 2); in … di … pazienti, rimaneva eosinofilia nell’espettorato.
Nel gruppo B, l’incremento della terapia riguardava un numero maggiore di step (in media ….) e alla fine del trattamento rimanevano pazienti clinicamente controllati ma con persistenza dell’eosinofilia nell’espettorato (… di …pazienti).
Studio 2.
I risultati di questo studio, che differisce dal precedente per le modalità di incremento della terapia farmacologia (in questo acso, l’incremento riguardava solo la dose dei corticosteroidi inalatori), sono sostanzialmente analoghi a quelli dello studio precedente. Infatti anche in questo caso si osserva un miglioramento nel tempo dei vari indici clinici e funzionali in entrambi i gruppi di strategie, mentre l’eosinofilia nell’espettorato sembra avere un andamento molto più variabile e in genre non correlato con l’andamento dei sintomi clinici. L’outcome primario dello studio (l’iperreattività bronchiale alla metacolina) migliorava significativamente e della stessa entità sia nel gruppo A che nel gruppo B.
Nel gruppo A, la maggior parte dei pazienti risultava controllato con basse dosi di fluticasone (100 o 250 mcg al giorno), e solo 3 dei 12 pazienti richiedevano dosi più elevate per raggiungere il controllo alla fine del follow-up. In parte di questi soggetti, l’eosinofilia nell’espettorato permaneva (… di … pazienti).
Nel gruppo B, si assisteva ad un maggior incremento della terapia, sulla base principalmente del mancato controllo dell’eosinofilia nell’espettorato. Alla fine del follow-up 6 pazienti avevano incrementato la terapia farmacologia solo per la persistenza dell’eosinofilia, senza che questo determinasse un maggiore controllo clinico e funzionale.
Non è stata osservata alcuna correlazione tra le variazioni della reattività bronchiale alla metacolina, e la percentuale di eosinofili nell’espettorato, alla fine del trattamento.

CONCLUSIONI
Pur con le limitazioni dovute alla numerosità dei campioni studiati, i dati riportati nella presente tesi non supportano la misura dell’eosinofilia nell’espettorato come strumento per migliorare la risposta alla terapia farmacologia nei pazienti “steroido-naive” con asma di grado lieve-moderato. La discrepanza con i risultati ottenuti da altri studi può essere attribuita alla diversa tipologia di pazienti e al diverso grado ed intensità del trattamento farmacologico.
Pertanto rimane valida l’indicazione delle Linee Guida, che stabiliscono che al momento attuale il controllo dell’asma dovrebbe essere valutato sulla base degli indicatori clinici e funzionali.