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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-09032022-112349


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
RACCO, ROBERTA
URN
etd-09032022-112349
Titolo
Modulazione del pathway della grelina: possibile strategia farmacologica nel trattamento dell'obesità
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
FARMACIA
Relatori
relatore Prof.ssa Citi, Valentina
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • grelina
  • obesità
  • strategia terapeutica
Data inizio appello
05/10/2022
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
05/10/2062
Riassunto
In questo elaborato viene esaminato il ruolo che la grelina esercita nella patogenesi dell'obesità. La grelina è un ormone gastrico peptidico che viene secreto nel sangue esterificato con l'acido n-ottanoico (forma attiva). La sua massima concentrazione rilevata è nel momento del digiuno, durante il quale l'enzima ubiquitario GOAT rende attiva la grelina; essa dunque in forma attiva, come tutti gli ormoni peptidici, esplica la sua azione legandosi ai recettori, in particolare al recettore GHS-R1a, anch'esso ubiquitario. E' per questa ragione che la grelina media degli effetti fisiologici in molteplici siti, come a livello centrale nell'ipotalamo e nell'ipofisi, a livello periferico nel cuore, stomaco, intestino tenue, tessuto adiposo, muscoli.
Nello specifico, la disfunzione del segnale della grelina è coinvolta nella patogenesi dell'obesità, in quanto l'ormone, anche dopo un pasto, stimola l'appetito nella zona PVN, in particolare ha un effetto inibitorio su dei neuroni che inviano un segnale anoressigeno, per cui il segnale risultante è positivo nel sviluppare il senso di fame. Ha anche un'azione nei neuroni dopaminergici nel stimolare la sensazione di ricompensa data dal cibo.
La grelina ha inoltre un'azione iperglicemizzante quasi affine al glucagone, di riflesso quindi la sua secrezione inibisce quella di insulina e induce ad una condizione di insulino resitenza periferica.
L'obesità è una patologia vista come la piaga sociale del terzo millennio e consiste nell'accumulo smisurato di adipe, pericoloso sia di per sè e sia perchè propedeutico ad altre sindromi metaboliche e dislipidemiche. Per essere considerato obeso, un soggetto deve avere un Indice di Massa Corporea maggiore di 30 kg/m2 e la circonferenza del grasso addominale maggiore di 102 cm per gli uomini e 88 cm per le donne. E' stato notato che nei soggetti obesi i livelli plasmatici di grelina sono diminuiti rispetto ai normopeso e le variazioni della grelina legate ai pasti sono anch'esse compromesse; inoltre, il calo postprandiale di grelina è inferiore negli obesi rispetto ai normopeso, quindi ciò indica che le persone con IMC maggiore di 30 presentano livelli di grelina elevati e di conseguenza lo stimolo dell'appetito anche dopo aver consumato il pasto. I motivi per cui si verifica tutto questo potrebbero essere ricondotti a disfunzioni che riguardano il gene che codifica per la grelina, il quale potrebbe essere soggetto sia a mutazioni (di tipo qualitativo e quantitativo) che a polimorfismi; non ultimo, negli ultimi anni è stata avanzata la teoria per cui i circuiti ipotalamici implicati nella regolazione dell'appetito siano diventati grelina resistenti.
A causa di tutte le complicanze correlate all'obesità a cui si deve far fronte (si fa riferimento non solo alla funzione cardiovascolare, ma anche a problemi di tipo psicologico, malattie polmonari, cancro...), ad oggi l'esigenza di trovare una terapia farmacologica efficace e risolutiva è sempre più impellente. Tra le prospettive farmacologiche emergenti si menziona LEAP-2, bloccante endogeno del GHSR che ne riduce l'attività costitutiva indipendentemente dalla secrezione della grelina e vince la competizione con la grelina stabilizzandolo nella forma inattiva. La sua efficacia sembra gratificante non solo a livello centrale nei neuroni NPY, ma anche a livello periferico con la sua azione insulinotropica. Un'altra strategia promettente potrebbe essere quella di utilizzare dei modulatori di GHSR, come JMV-2959, che è stato valutato per la sua capacità di inibire l'assunzione di cibo sia da solo che confrontato con l'esarelina (potente secretagogo dell’ormone GH). La somministrazione di JMV-2959 per 2 settimane ha indotto una riduzione dell'aumento di peso e dell'accumulo di grasso senza alcun effetto sulla massa magra. Altre due molecole che si comportano da antagonisti recettoriali sono YIL-781 e YIL-870, che hanno provocato un calo ponderale nel modello di topo DIO, seppur con effetto di entità diversa e dosi altrettanto distinte. entrambe le molecole agiscono da soppressori dell’appetito e il meccanismo imputato sembra essere quello correlato al SNC. YIL-870, che aveva una maggiore esposizione cerebrale, ha mostrato una maggiore diminuzione del peso corporeo rispetto all'altro composto, mentre YIL-781 si è rivelato essere più idoneo nel controllo dell'omeostasi del glucosio a livello periferico, quindi più in linea per un possibile utilizzo anche contro il diabete.
Altre classi farmacologiche individuate sono gli inibitori del GOAT, che comprendono analoghi a base di peptidi, analoghi bi-substrato e piccole molecole; tutti, seppur con meccanismo leggermente diverso, riescono a inibire l'attivazione della grelina, per cui riescono a "risolvere" il problema a monte, anche se gli studi non sono stati ancora completati per cui si dovrà pazientare per avere dei risultati certi. Anche l’idea della vaccinazione anti-grelina ha preso spazio nella ricerca di una strategia terapeutica; nella realizzazione di un vaccino iniettabile sono stati individuati 3 apteni, di cui 2 di questi si sono rivelati molto efficaci nel legare la forma acilata della grelina. Si pensa che il meccanismo principale a cui si deve la perdita di peso sia dovuto ad un maggior dispendio calorico più che ad un minor senso dell’appetito. E’ stato anche sviluppato un vaccino intranasale che ha ridotto l'aumento di peso corporeo nei topi DIO del 9,5% rispetto a quello dei topi DIO di controllo a 4 settimane di alimentazione ad alto contenuto di grassi e che ha offerto dei vantaggi anche in termini di compliance. Ultima opzione nel contrastare l’obesità è stata utilizzare degli agonisti inversi del GHSR come GHSR-IA1 e GHSR-IA2, soprattutto quest’ultimo è stato molto efficace nell’inibire lo stimolo dell’appetito a livello centrale e ha mostrato migliori caratteristiche in termini farmacocinetici. In un altro studio a partire da JMV-2959 sono stati ideati nuovi agonisti inversi, tra cui il ligando 29 che ha ridotto l’assunzione di cibo indotta nei topi e ha avuto un ruolo positivo sulla secrezione insulinica. Queste strategie sono ancora tutte da confermare nell’uomo, dunque si spera che studi futuri verranno approfonditi in modo da curare definitivamente la piaga sociale dell’obesità.
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