• Acromegalia

Riassunto analitico

Background
L’acromegalia è una rara sindrome determinata da un’eccessiva secrezione dell’ormone della crescita (GH) sostenuta, nella quasi totalità dei casi, da un adenoma ipofisario GH-secernente. L’eccesso di GH (e della sua molecola effettrice, IGF-1) è responsabile delle complicanze sistemiche, incluse quelle cardiovascolari, che caratterizzano la malattia e che determinano, in ultima analisi, un incremento della mortalità.
Alcune tra le complicanze sistemiche dell’acromegalia, quali l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, le alterazioni del metabolismo lipidico e purinico, rappresentano fattori di rischio cardiovascolare.
La terapia ideale dell’acromegalia consisterebbe nella rimozione chirurgica dell’adenoma ipofisario (Hx) e nella normalizzazione della secrezione del GH; tuttavia questo obiettivo si raggiunge in circa il 50% dei pazienti operati. La restante parte dei pazienti richiede altre terapie, tra le quali la terapia medica, che è principalmente effettuata con analoghi della somatostatina (SSA) e, più recentemente, anche con l’antagonista del recettore del GH (Pegvisomant, Peg). Gli analoghi della somatostatina, oltre a ridurre la secrezione di GH dalle cellule ipofisarie, hanno complessi effetti metabolici, inclusi quelli a carico del metabolismo glucidico, riducendo ad esempio la secrezione insulinica da parte delle cellule insulari del pancreas; il Pegvisomant, agendo da antagonista del recettore del GH determina alterazioni che potrebbero ritrovarsi nella sindrome di Laron.

Scopo dello studio
Lo scopo principale dello studio è stato quello di confrontare il ruolo di diverse terapie per l’acromegalia riguardo allo sviluppo delle complicanze sistemiche che contribuiscono al rischio cardiovascolare; l’obiettivo secondario è stato quello di valutare l’impatto dei fattori di rischio sullo sviluppo di eventi cardiovascolari acuti.

Materiali e metodi
Lo studio è di tipo storico-prospettico: nonostante la sua natura sia di tipo retrospettivo, tutti i pazienti sono stati seguiti sulla base di un protocollo standardizzato adottato da molti anni, e questo significa che i dati sono stati raccolti in maniera prospettica; la valutazione clinica e biochimica dei pazienti acromegalici è stata effettuata ogni sei mesi e la terapia è stata modificata come appropriato nel corso di ogni visita.
Sono stati presi in esame i dati di 200 pazienti seguiti presso la Sezione di Endocrinologia del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Pisa e dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana dal 1974 ad oggi, suddivisi in due gruppi:
• Primo gruppo: pazienti guariti dopo il solo intervento di Hx
• Secondo gruppo: pazienti trattati mediante terapia medica con SSA
I pazienti sono stati valutati per lo sviluppo delle seguenti complicanze sistemiche (outcome):
• Ipertensione arteriosa
• Diabete mellito o prediabete
• Ipercolesterolemia
• Ipertrigliceridemia
• Iperuricemia
Per ogni singolo outcome sono stati esclusi i pazienti che presentavano la specifica complicanza sistemica alla diagnosi di acromegalia. La comparsa di ogni outcome è stata valutata durante il periodo di follow-up (max 20 anni); sono stati inoltre valutati i tempi di comparsa, lo schema terapeutico a cui il paziente era stato sottoposto, e la contemporanea presenza di fattori di rischio specifici per la complicanza sistemica presa in esame. È stato effettuato un confronto tra gruppi mediante il test non parametrico di Wilcoxon per le variabili continue e mediante il test del chi quadrato per le variabili categoriche; sono state stimate le curve di sopravvivenza mediante il metodo di Kaplan-Meyer; sono state effettuate l’analisi univariata e multivariata utilizzando il modello di regressione di Cox.

Risultati
1) Fattori di rischio per lo sviluppo degli outcome
a. Fattori di rischio generali
Come atteso, fattori di rischio riconosciuti nella popolazione generale sono risultati significativi anche nella popolazione acromegalica: esempi sono l’età per l’ipertensione arteriosa (HR: 25,870; I.C.95%: 3,580-192,590) e per il diabete mellito (HR: 4,790; I.C.95%: 0,883-27,787), oppure il BMI per l’ipertensione arteriosa (HR: 5,725; I.C.95%: 0,989-29,634), per l’ipertrigliceridemia (HR: 13,160; I.C.95%: 1,450-103,030) e per l’iperuricemia (HR: 19,400; I.C.95%: 2,557-136,21).
b. Fattori di rischio specifici dell’acromegalia
Alcune caratteristiche della malattia acromegalica costituiscono di per sé fattore di rischio: esempi sono l’attività di malattia (definita come IGF1 superiore alla norma per l’età) e la durata di malattia (definita come numero di mesi con IGF1 superiori alla norma), che influenzano sia lo sviluppo di tutti gli outcome considerati ad esclusione dell’ipercolesterolemia (ad esempio per il diabete si ritrova: HR: 1,924; I.C.95%: 0,949-3,715) sia i tempi di sviluppo degli stessi (ad esempio il tempo medio di sviluppo dell’ipertensione arteriosa è di 77,16 ± 59,90 mesi tra i pazienti con malattia attiva e di 120,17 ± 73,77 mesi tra i soggetti con malattia controllata).
c. Ruolo della terapia per l’acromegalia
Si è inoltre visto che la scelta terapeutica ha avuto un ruolo sullo sviluppo degli outcome presi in esame: è emersa una tendenza maggiore allo sviluppo di ipertensione arteriosa, diabete, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e (in misura più modesta) iperuricemia nel gruppo di pazienti trattati con terapia medica con SSA rispetto al gruppo di pazienti trattati con terapia chirurgica (ad esempio, per l’ipertrigliceridemia: HR: 2,100; I.C.95%: 0,670-9,215); interessanti sono risultati anche i dati riguardanti un confronto sui tempi, che dimostrano come non soltanto i soggetti trattati con terapia medica sviluppino queste alterazioni più frequentemente rispetto ai soggetti trattati con terapia chirurgica, ma come questo sviluppo sia spesso anche più precoce (in particolar modo per l’ipertensione arteriosa, il diabete e l’iperuricemia).
Per alcuni outcome (ipertensione arteriosa ed iperuricemia) la differenza tra trattamenti è riconducibile al mancato controllo di malattia durante la terapia con SSA; per altri outcome (diabete, ipertrigliceridemia e, in misura meno netta, ipercolesterolemia), invece, la differenza tra trattamenti è direttamente riconducibile ad un effetto del farmaco: per esempio, nel caso del diabete vi è un HR di 1,450 con I.C. 95% di 0,754-2,932, indipendentemente dal controllo di malattia, che potrebbe essere dovuto ad un ruolo diretto degli SSA sulla secrezione insulinica pancreatica e sulla sensibilità insulinica periferica.

2) Fattori di rischio per gli eventi cardiovascolari
Successivamente è stato ricercato quali fossero i fattori di rischio in grado di influenzare il realizzarsi di eventi acuti cardio e cerebrovascolari di natura ischemica e non:
a. Le complicanze sistemiche prese in esame come outcome nella precedente parte della analisi hanno un ruolo di fattori di rischio (ad esempio l’ipercolesterolemia ha HR: 4,595; I.C.95%: 1,281-18,411), questo pare tuttavia esser mitigato dai provvedimenti terapeutici che vengono specificamente messi in atto contro di essi.
b. Hanno ruolo di fattore di rischio alcuni fattori specifici dell’acromegalia, come l’attività di malattia (HR: 2,506; I.C.95%: 0,879-6,321) e l’ipopituitarismo (HR: 6,297; IC95%: 0-0,988).
c. Non si è invece osservato un ruolo diretto della terapia medica rispetto alla terapia chirurgica come fattore di rischio.

Conclusioni
1. La scelta terapeutica per l’acromegalia può influenzare la comparsa di successive complicanze sistemiche.
2. Un moderno approccio terapeutico multidisciplinare dell’acromegalia e delle sue complicanze può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.