• epilessia
• farmaco-resistenza
• stimolazione del nervo vago
• EEG
• crisi con caduta

INTRODUZIONE
La stimolazione del nervo vago (VNS) è una metodica utilizzata nel trattamento dell’epilessia farmaco-resistente. Nel 1997 è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) come "terapia aggiuntiva per ridurre la frequenza di crisi in soggetti adulti e in adolescenti di età maggiore ai 12 anni con crisi focali refrattarie ai farmaci antiepilettici". Nonostante la metodica sia estesamente impiegata da almeno 15 anni e considerata generalmente efficace, il suo utilizzo trova ancora alcune criticità correlate ai seguenti aspetti: 1) sono stati condotti soltanto pochi studi con follow-up di medio-lungo termine; 2) non sono stati individuati marcatori clinici predittivi di efficacia. In questo studio retrospettivo viene riportata l’esperienza del Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Terapia dell' Epilessia di Pisa dal 1995 al 2013 e vengono in particolare analizzati gli aspetti sopra riportati.
PAZIENTI E METODI
Trentuno pazienti di età compresa tra 23 e 68 anni (46,3±2,7) affetti da epilessia farmaco-resistente, focale criptogenica/sintomatica (n=27) o generalizzata sintomatica (n=4), sono stati trattati con VNS e monitorati nel tempo (follow-up medio 6,9±4,2 anni).
RISULTATI
Non sono stati osservati eventi avversi significativi. Nel corso del lungo follow-up l’efficacia antiepilettica della VNS è stata persistente ed anzi è aumentata significativamente. Infatti sono progressivamente aumentate sia la percentuale di riduzione media delle crisi sia quella dei pazienti responders (riduzione delle crisi ≥ 50%). In particolare, la frequenza media delle crisi si è ridotta del 35,6±6,8% a 1 anno, del 40,2±7,5% a 2 anni, del 49±8,7% a 3 anni, del 53±10,3% a 5 anni, del 57,3±11,5% a più di 5 anni, del 50±9,5% al massimo follow-up. Un numero significativo di pazienti è divenuto responder dopo 2-3 anni dall’inizio della stimolazione. Le crisi con caduta si sono ridotte del 45,5±7,3% rispetto ai valori basali. Tra i parametri predittivi di miglior risposta sono stati individuati: l’encefalopatia ipossico-ischemica perinatale e la malformazione dello sviluppo corticale come fattori eziologici, l’epilessia del lobo temporale e una durata di malattia superiore a 30 anni. Ottime risposte alla VNS sono state osservate nei pazienti con epilessia generalizzata sintomatica.
CONCLUSIONI
Questo studio retrospettivo conferma l’efficacia persistente e la buona tollerabilità della VNS nel trattamento dell’epilessia farmaco-resistente. Visto che un numero significativo di pazienti diviene responder tardivamente, la risposta alla VNS deve essere monitorata per un periodo di follow-up di almeno 2-3 anni prima di stabilire la sua eventuale inefficacia.
A differenza dei farmaci antiepilettici il cui effetto spesso si deteriora nel tempo, la VNS ha la peculiare caratteristica di produrre un effetto antiepilettico persistente e “cumulativo”. E’ ipotizzabile che questo sia in relazione a specifici meccanismi di lungo termine che coinvolgono la plasticità neuronale e la noradrenalina.


PURPOSE
Vagus nerve stimulation (VNS ) is indicated in the treatment of pharmacoresistant epilepsy. In 1997 was approved by the Food and Drug Administration (FDA ) as " adjunctive therapy to reduce the frequency of seizures in adults and adolescents older than 12 years with focal seizures refractory to antiepileptic drugs". Although the method is widely employed for at least 15 years and generally considered to be effective , the use of VNS remains undefined concerning two critical points: 1 ) there are only a few long-term studies, and 2) there are no clinical markers, so far, which allow to predict in which cases VNS might produce the best efficacy. In this retrospective study is reported the experience of the Regional Reference Center for Diagnosis and Treatment Epilepsy of Pisa from 1995 to 2013 and are analyzed in particular the aspects above.
PATIENTS AND METHODS
Thirty-one patients aged between 23 and 68 years ( 46,3 ± 2,7 ) with refractory epilepsy , either cryptogenic/symptomatic partial (n = 27) or symptomatic generalized (n = 4) were treated with VNS and monitored over time ( mean follow-up 6,9 ± 4,2 years).
RESULTS
No significant adverse events were observed . VNS efficacy was enduring and increased significantly over time. In fact continued to increase either the reduction in seizure frequency or the percentage of responders ( patients with at least 50% reduction in seizure frequency). Seizure frequency decreased by 35,6 ± 6,8 % after 1 year , 40,2 ± 7,5 % after 2 years , 49 ± 8,7 % after 3 years , 53 ± 10,3 % after 5 years , 57,3 ± 11,5% over 5 years , 50 ± 9,5 % at maximum follow-up. A significant number of patients became responders between 2 and 3 years after activation showing a delayed response. Falling seizures were reduced at 45,5 ± 7,3 % of baseline. Four variables showed a significant association with the best outcome: perinatal hypoxic-hischaemic encephalopathy (PHHE) and malformation of cortical development (MCD) as etiological factors , temporal lobe epilepsy and duration of epilepsy more than 30 years. Excellent results were observed in patients with symptomatic generalized epilepsy .
CONCLUSIONS
This retrospective study confirms sustained efficacy and tolerability of VNS in refractory epilepsy . Since a significant number of patients become responders over time , the response to VNS should be monitored at least for 2-3 years before ruling out its efficacy.
Differently from antiepileptic drugs, which generally do not maintain long-term efficacy in population of pharmacoresistant epileptic patients, VNS has the special property of producing a sustained and “cumulative” antiepileptic effect. This might be due to specific long-term mechanisms involving neuronal plasticity and noradrenaline .