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Il carcinoma gastrico costituisce ad oggi la quarta causa di morte cancro-correlata nel mondo. Negli ultimi anni si è osservata una riduzione complessiva della sua incidenza, ma allo stesso tempo un incremento relativo delle forme primitive a sede prossimale ed un incremento di incidenza nei giovani. Ad oggi l’unica arma terapeutica potenzialmente curativa è rappresentata dalla chirurgia, ma alla diagnosi un terzo delle neoplasie si presenta già come localmente avanzata (con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20% con la sola chirurgia) ed un terzo con metastasi a distanza (con una sopravvivenza mediana intorno ai 12 mesi).
L’unica opzione terapeutica nei pazienti affetti da carcinoma gastrico localmente avanzato non operabile o metastatico è rappresentata dalla terapia medica sistemica, ed il trattamento di I linea prevede l’utilizzo in associazione di derivati del platino e fluoropirimidine. Tutti i trials che hanno valutato l’impiego di farmaci a bersaglio molecolare in aggiunta al trattamento chemioterapico di I linea hanno riportato risultati negativi, con l’unica eccezione dello studio ToGa che ha dimostrato come l’aggiunta di trastuzumab (anticorpo anti-Her-2) alla chemioterapia standard in pazienti con malattia Her-2 (human epidermal growth factor receptor 2) positiva sia associata a un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Per quanto riguarda la terapia di II linea invece, il trattamento standard nei pazienti in buone condizioni generali è rappresentato dall’associazione di paclitaxel e ramucirumab, anticorpo monoclonale diretto contro la porzione extracellulare del VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2). Ramucirumab è stato valutato in due studi randomizzati di fase III, entrambi risultati positivi: lo studio REGARD, che lo ha confrontato in aggiunta alla migliore terapia di supporto (BSC) rispetto alla sola BSC, e lo studio RAINBOW, che ha randomizzato 665 pazienti ad un trattamento di associazione con ramucirumab e paclitaxel o al solo paclitaxel. Lo studio RAINBOW ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS, PFS e tasso di risposte obiettive (RR) per il braccio di combinazione rispetto alla monoterapia.
È noto infatti come l’anomala ed alterata angiogenesi rappresenti un fattore chiave sia nello sviluppo che nella progressione neoplastica, e tra i fattori proangiogenici più importanti vi è proprio la famiglia del VEGF (vascular endothelial growth factor), comprendente le cinque glicoproteine VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E. Tra questi fattori il più studiato e caratterizzato è il VEGF-A che, con il suo recettore tirosin-chinasico VEGFR-2, media l’aumento della permeabilità capillare e la proliferazione delle cellule endoteliali, rappresentando il principale bersaglio terapeutico dei farmaci antiangiogenici. Ad oggi non sono stati ancora identificati fattori predittivi di risposta o resistenza che possano aiutare nella personalizzazione del trattamento con tali farmaci, né fattori prognostici che possano stratificare con maggiore precisione i pazienti candidati ad un trattamento di II linea. Pochi sono i dati disponibili su potenziali biomarcatori per ramucirumab, specialmente riguardo a possibili marcatori farmacodinamici in corso di trattamento.
A partire da queste premesse, nel nostro studio sono stati valutati prospetticamente 41 pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico e candidati ad un trattamento di II linea secondo schema paclitaxel + ramucirumab presso la nostra Unità. È stata condotta un’analisi quantitativa dei livelli (espressi in pg/ml) di VEGF-A, VEGF-D e sVEGFR-2 (frazione solubile del VEGFR-2) a diversi time points: i) giorni 1 e 15 dei primi 3 cicli di trattamento; ii) miglior risposta radiologica (nel caso di stabilità di malattia, SD, o risposta parziale, RP, al trattamento); iii) progressione di malattia (PD). Le analisi sono state condotte mediante ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) sandwich dal laboratorio della U.O. Farmacologia Clinica e Farmacogenetica.
Tutti i pazienti sono stati valutati in termini di risposta al trattamento, che ha riportato un RR del 26.8% ed un tasso di controllo di malattia (DCR) del 63.4%. Per quanto riguarda l’efficacia, PFS ed OS mediane sono rispettivamente risultate pari a 5.6 e 15.1 mesi. Inizialmente è stata condotta un’analisi descrittiva sull’intera popolazione per l’andamento dei tre potenziali biomarcatori nel corso del trattamento. VEGF-A e VEGF-D presentano un andamento sovrapponibile: essi, infatti, aumentano significativamente ad ogni time point rispetto al dosaggio basale senza però la possibilità di dimostrare un incremento significativo tra miglior risposta e progressione nei pazienti che ottengono un beneficio clinico dal trattamento, mentre nei pazienti in PD alla prima rivalutazione si osserva un aumento significato di VEGF-D da basale a progressione. Per quanto riguarda invece i valori di sVEGFR-2, alla miglior risposta e a progressione non si osservano variazioni significative rispetto al basale.
Sono stati inoltre presi in esame i valori di VEGF-A, VEGF-D e sVEGFR-2 ai vari time points e la loro variazione (sia in termini di valori assoluti ≥ versus < valore mediano che di incremento versus decremento nel singolo paziente): all'analisi univariata in termini di PFS emerge una significatività per il solo incremento precoce del sVEGFR-2 dal prelievo basale al prelievo eseguito prima della somministrazione del giorno 1 del secondo ciclo (p=0.049), mentre per quanto riguarda la OS risultano significativi non solo l'incremento precoce del sVEGFR-2 dal basale del primo ciclo al basale del secondo (p=0.008), ma anche i valori basali di VEGF-A al giorno 1 del primo ciclo (p=0.015).
Pertanto, un incremento dei valori di sVEGFR-2 dal primo al secondo ciclo si correla significativamente sia con una più lunga PFS che con una maggiore OS. Viceversa, valori basali elevati di VEGF-A (intesi come valori maggiori o uguali al valore mediano dell’intera popolazione, pari a 28.90 pg/ml) sono correlati ad una peggiore OS.
All’analisi multivariata per OS (che includeva sia l’incremento dei valori di sVEGFR-2 dal primo al secondo ciclo che i valori basali di VEGF-A) è stata mantenuta la significatività per il solo incremento precoce di sVEGFR-2 (p=0.032; HR 0.32, 95%CI 0.11- 0.91).
È stata valutata anche la presenza di un’eventuale correlazione tra RR e valori basali di VEGF-A e incremento precoce dei valori di sVEGFR-2 dal primo al secondo ciclo. Non è emersa nessuna significatività per quello che riguarda l’incremento dei valori di sVEGFR-2, mentre si osserva come valori basali di VEGF-A ≥ mediana si associno ad un tasso inferiore di risposte obiettive (p=0.007), a conferma del verosimile impatto prognostico negativo di elevati valori di VEGF-A basali.
Andando ad analizzare l’eventuale correlazione lineare tra valori di VEGF-A e sVEGFR-2 e tra valori di VEGF-A e VEGF-D, è emersa una correlazione (positiva) significativa solo tra valori di VEGF-A e sVEGFR-2 al giorno 1 del secondo ciclo (indice di correlazione di Pearson r=0.3465, p=0.045), mentre non è emersa nessuna correlazione tra valori di VEGF-A e VEGF-D.
Sebbene richiedano una validazione in studi prospettici di più ampie dimensioni, i nostri risultati confermano il potenziale ruolo prognostico negativo di elevati valori basali di VEGF-A e permettono di ipotizzare un potenziale ruolo predittivo di maggior beneficio dal trattamento con ramucirumab per l’incremento precoce dal primo al secondo ciclo dei valori di sVEGFR-2. Questo potrebbe in futuro guidarci verso l’ottimizzazione delle scelte terapeutiche, permettendoci di identificare precocemente (ovvero già dopo 1 solo ciclo di terapia) quali siano i pazienti con maggiori possibilità di ottenere un prolungato controllo di malattia tramite trattamento antiangiogenico.