• cetuximab
• fattori predittivi
• target therapy
• tumore colorettale metastatico

Il cetuximab è un anticorpo monoclonale diretto verso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), approvato per il trattamento dei tumori colorettali metastatici refrattari all’irinotecano ed esprimenti EGFR all’immunoistochimica (IHC).
I risultati degli studi clinici suggeriscono l’esistenza di una sottopopolazione di pazienti effettivamente responsivi al farmaco biologico, la cui identificazione consentirebbe di migliorare il rapporto costi/benefici del trattamento, evitando peraltro tossicità inutili ai pazienti resistenti all’inibizione di EGFR.

Tenuto conto degli scarsi risultati ottenuti dall’analisi IHC di EGFR, come fattore predittivo dell’attività del cetuximab, l’attenzione si è focalizzata sugli effettori intracellulari che compongono le vie di trasduzione del segnale di EGFR, in particolare la via di KRAS/BRAF/MAPKs e quella di PTEN/PI3K/Akt.
È oggi ampiamente dimostrata la correlazione tra le mutazioni di KRAS, che rendono costitutivamente attiva la via di trasduzione indipendentemente dall’interazione di EGFR con i suoi ligandi, e la resistenza al farmaco.
D’altra parte, non tutti i pazienti in cui KRAS non è mutato traggono beneficio dalla terapia con cetuximab, rendendo così evidente la necessità di ulteriori fattori predittivi, in grado di consentire una più accurata selezione della popolazione da trattare.
È stato inoltre dimostrato come non esista una concordanza assoluta tra tumori primitivi e corrispondenti metastasi in relazione all’espressione di alcuni trasduttori, probabilmente come risultato del progressivo processo di selezione clonale tipico della storia naturale della malattia neoplastica.

Lo studio RETROCOLO ha analizzato retrospettivamente sui campioni istopatologici tumorali di 102 pazienti con tumore colorettale metastatico EGFR-positivi, trattati con cetuximab ed irinotecano, lo stato mutazionale di KRAS, lo stato fosforilativo della proteina Akt e l’espressione di PTEN, per individuare l’eventuale correlazione tra tali parametri, studiati sia sui tumori primitivi che sulle rispettive metastasi, e l’attività ed efficacia del cetuximab, in termini di Response Rate (RR), Progression Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS).
Mentre non è stato individuato un potenziale predittivo né per l’espressione IHC di EGFR sulle metastasi, né per lo stato fosforilativo di Akt né sui tumori primitivi né sulle metastasi, è risultata significativa la correlazione tra la perdita di PTEN all’IHC valutata sulle metastasi, ma non sui tumori primitivi, e la resistenza al trattamento con cetuximab ed irinotecano, in termini di RR (92% vs 50%, p=0.0008) e PFS mediana (11.2 vs 10.6, p=0.37).
Le mutazioni di KRAS si sono nuovamente confermate predittive di resistenza alla terapia, con un elevato tasso di concordanza tra tumori primitivi e corrispondenti metastasi (95%, IC 95%: 84-99%). Anche nel modello multivariato l’assenza delle mutazioni di KRAS e la positività dell’espressione di PTEN sulle metastasi si mantengono significativamente correlate alla sensibilità al trattamento.
L’analisi combinata dei dati relativi allo stato mutazionale di KRAS ed all’espressione IHC di PTEN sulle metastasi ha permesso di individuare una sottopopolazione di pazienti che presentano entrambi i fattori predittivi dimostratisi positivamente correlati all’attività ed efficacia dell’associazione di cetuximab ed irinotecano. In tale gruppo si sono registrati risultati di RR (47% vs 4%, p=0.0008), PFS (5.5 vs 3.8 mesi, p=0.001) ed OS (15.1 vs 10.6 mesi, p=0.006) significativamente superiori rispetto al gruppo comprendente tutti gli altri pazienti.

In conclusione, l’analisi integrata delle vie di trasduzione del segnale a valle di EGFR potrebbe costituire un utile strumento per la selezione dei pazienti da sottoporre al trattamento con cetuximab. Restano, tuttavia, necessari ulteriori studi retrospettivi adeguatamente dimensionati, con l’obiettivo di confermare la predittività di tali parametri istopatologici e studi prospettici mirati a validarne l’efficacia.
Inoltre, considerando la recente dimostrazione del beneficio apportato dall’aggiunta del cetuximab al trattamento chemioterapico anche in prima linea, l'effettiva possibilità di identificare i pazienti responsivi agli anti-EGFR costituirebbe oggi un punto di riferimento cruciale nell’orientare le decisioni terapeutiche nella pratica clinica.