• Mesotelioma pleurico
• Drug Repositioning
• Drug Screening

Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore raro ma molto aggressivo che colpisce la pleura, la membrana che riveste i polmoni e la parte interna della gabbia toracica. A partire dagli anni ’50 il mesotelioma pleurico è stato associato all’esposizione all’amianto e il meccanismo eziologico non è stato ancora chiarito del tutto. Questo tipo di tumore è difficile da diagnosticare in quanto i sintomi non sono specifici e la prognosi è infausta con aspettativa di vita di circa 12-18 mesi dalla diagnosi. Il trattamento del mesotelioma dipende dalla sede e dallo stadio tumorale, oltre che dall’età e dallo stato di salute generale del paziente. In ogni caso le opzioni terapeutiche standard comprendono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. In casi particolari, tali trattamenti possono essere combinati per aumentare l’efficacia terapeutica.
L’efficienza dei trattamenti risulta però, nella maggior parte dei casi, bassa. Pertanto, il presente lavoro di tesi mira a risolvere questa difficoltà attraverso un ricollocamento farmaceutico definito comunemente come “Drug Repositioning”, ovvero l’impiego di farmaci noti contro target diversi rispetto a quelli per cui sono stati prodotti inizialmente. Questa sembra essere una buona strategia per lo sviluppo di nuove terapie contro il MPM poichè la farmacologia ed il profilo di sicurezza sono noti e basati su precedenti studi di approvazione. Nel caso di risultati soddisfacenti ci potrà essere una diretta applicazione per il trattamento di questa fatale patologia. L’obiettivo della presente tesi è stato quello di valutare la suscettibilità di diverse linee cellulari di MPM (IST-Mes2, MSTO-211H, NCI-H28, Mero-14, Mero-25) e non MPM (MeT-5A) a molecole approvate dalla FDA che quindi vengono già usate come terapia sull’uomo.
Il progetto di tesi comprende la validazione di farmaci appartenenti a diverse famiglie: antinfiammtori non steroidei, antipsicotici, farmaci cardiaci, antidepressivi, bifosfonati, anestetici locali, SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), statine, antifungini, antivirali, antielmintici, antimalarici, inibitori della PDE, anticolinergici, antistaminici, antimetaboliti, antimitotici, inibitori della timidilato sintetasi, inibitori della TKI, risultati positivi ad un precedente “drug screening” di 1700 composti; di queste molecole è stata validata l’efficienza a più dosi per trovare l’IC50 (Concentrazione Inibente), ovvero, la dose minima per la quale la metà delle cellule muoiono e l’altra metà sopravvivono; il saggio usato per valutare la vitalità cellulare è stato il CTG (CellTiter-Glo). Successivamente sono state selezionate le molecole che hanno dato risultati più significativi e sottoposte ad ulteriori saggi più specifici quali l’apoptosi (Caspase 3/7 assay), l’MTT (MTT assay) e la capacità di formare colonie (Colony Formation Assay).