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Thesis etd-08312022-095127


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
CACIAGLI, BENEDETTA
URN
etd-08312022-095127
Thesis title
Sintesi di potenziali inibitori della proteina ERp57 con attivita' antivirale ad ampio spettro
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof. Minutolo, Filippo
relatore Prof.ssa Granchi, Carlotta
relatore Dott. Masoni, Samuele
Keywords
  • antivirali ad ampio spettro
  • ammide
  • proteina F
  • inibitori ERp57
  • F protein
  • amide
  • broad-spectrum antivirals
  • ERp57 inhibitors
Graduation session start date
05/10/2022
Availability
Withheld
Release date
05/10/2025
Summary
Il presente lavoro di tesi si incentra sulla sintesi di molecole con potenziale attività antivirale potenzialmente attive nell’inibizione della piena funzionalità della proteina F, responsabile del processo di fusione di membrana che porta alla diffusione di agenti virali nell’organismo, con particolare riferimento a coronavirus di tipo SARS-CoV-2. Trattandosi tuttavia di una proteina la cui maturazione dipende da enzimi della cellula ospite, questo target si presa ad essere particolarmente utile nello sviluppo di agenti antivirali ad ampio spettro. Vista l’attuale pandemia causata dal SARS-CoV-2, contro il quale sono attualmente a disposizione soltanto pochi farmaci approvati, nella sezione introduttiva viene esposta una panoramica dell’eziopatologia e della diffusione di questo virus, seguita dalle terapie messe in atto per contrastare l’avanzata della pandemia. Successivamente, si espone la ricerca di nuove molecole basata sul bioisosterismo riscontrabile con la Nitazoxanide (NTZ), un farmaco antiparassitario che ha mostrato un’attività promettente per il trattamento del COVID-19 sia in vitro che in vivo, rappresentando un esempio di drug repurposing. Nitazoxanide è un profarmaco che, in vivo, viene deacetilato a Tizoxanide (TIZ), il metabolita attivo. Questo agisce come inibitore dell’enzima umano ERp57 (anche noto come PDIA3), una tiolo-disolfuro ossidoreduttasi prevalentemente localizzata a livello del reticolo endoplasmatico, che gioca un ruolo chiave nella maturazione della proteina virale F del Paramyxovirus. Avvalendosi degli studi di drug design effettuati sul complesso ERp57-Tizoxanide, che hanno fornito un modello di interazione tra proteina e ligando, è stato possibile individuare i gruppi farmacoforici della molecola, necessari per il legame e l’inibizione della proteina ERp57. Su questa base, sono state progettati e sintetizzati nuovi derivati, potenzialmente capaci di contrastare l’infezione da SARS-CoV-2 inibendo la maturazione della proteina F.




This work is focused on the synthesis of potential broad-spectrum antiviral agents, inhibiting F protein: this is responsible of the membrane fusion process that leads to the diffusion of viral agents in the host, with a particular focus on coronavirus of type SARS-CoV-2. However, since protein maturation depends on host cell enzymes, this target has become particularly useful in broad-spectrum anti-viral agents’ development. The search for new molecules is based on structures bioisoserically similar to Nitazoxanide (NTZ), an antiparasitic repurposed drug that has shown a promising activity for the treatment of COVID-19, both in vitro and in vivo. Nitazoxanide is a prodrug which, in vivo, is deacetylated to the active metabolite, Tizoxanide (TIZ). This agent acts as an inhibitor of the human enzyme ERp57 (also known as PDIA3), a thiol-disulfide oxidoreductase mainly localized in the endoplasmic reticulum, which plays a key role in the maturation of the viral protein F of Paramyxovirus. Using drug design studies carried out on ERp57-Tizoxanide complex, which provided an interaction model between protein and ligand, it was possible to identify the pharmacophoric groups of the molecule that are necessary for binding and inhibition of ERp57 protein. On this basis, new derivatives have been designed and synthesized, to reach a potential counteract of SARS-CoV-2 infection by inhibiting the maturation of the F protein.
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