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Tesi etd-08312015-171240


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC6
Author
CARDAMONE, FLAVIA
URN
etd-08312015-171240
Title
STUDIO CLINICO DI FASE II SULLA TERAPIA DI INDUZIONE CON FOLFOXIRI PIU' BEVACIZUMAB SEGUITA DA CHEMIORADIOTERAPIA PREOPERATORIA PIU' BEVACIZUMAB IN PAZIENTI CON CARCINOMA DEL RETTO LOCALMENTE AVANZATO
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Falcone, Alfredo
Parole chiave
  • CHEMIOTERAPIA
  • CARCINOMA
  • RETTO
Data inizio appello
22/09/2015;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
22/09/2018
Riassunto analitico
Negli ultimi venti anni le strategie di trattamento medico, radioterapico e chirurgico hanno notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma rettale, entità tumorale distinta dal carcinoma del colon per una maggiore propensione alla recidiva locale, maggiori difficoltà chirurgiche e globalmente una prognosi peggiore. L’attuale schema terapeutico, basato sulla CT-RT neoadiuvante, seguita da intervento chirurgico con TME e terapia adiuvante, ha notevolmente ridotto il tasso di recidiva locale della neoplasia dal 30-40% all’attuale 7-10% ma non vi sono stati miglioramenti in termini di controllo della diffusione metastatica della malattia.<br>Per tale ragione negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sperimentali volti a identificare nuove strategie di trattamento che permettessero un maggior controllo della diffusione metastatica a distanza, con l’impiego di chemioterapici e nuovi farmaci biologici.<br>Il gruppo G.O.N.O. ha recentemente condotto un ampio studio di fase III (studio TRIBE) per valutare l’efficacia in termini di PFS e RR in pazienti con mCRC in terapia di prima linea con FOLFOXIRI e Bevacizumab. <br> Sulla base dei buoni risultati ottenuti in termini di Response Rate e PFS, per conto del gruppo G.O.N.O. stiamo conducendo uno studio multicentrico di fase II ( lo studio TRUST) in pazienti con LARC resecabile. Tale studio valuta le possibili potenzialità terapeutiche di una trattamento chemioterapico di induzione a base di FOLFOXIRI più bevacizumab seguita da CT-RT concomitante e intervento chirurgico. <br>I criteri di inclusione prevedevano diagnosi istologica mediante biopsia di adenocarcinoma rettale, malattia localmente avanzata ( stadio clinico II e III), assenza di malattia metastatica in altre sedi alla TC total body e alla PET/TC scan total body, assenza di altre neoplasie rettali, età compresa tra i 18 e i 75 anni, ECOG PS &lt; 2 in pazienti con meno di 70 anni e 0 in pazienti tra i 70 e i 75 anni, esami ematopoietici, epatici e renali accettabili.<br>L’obiettivo primario dello studio era valutare il tasso di sopravvivenza libera da malattia-DFS- ( comprendendo recidiva locale, metastasi a distanza, secondi tumori primitivi, decesso) a 2 anni nei pazienti trattati; gli obiettivi secondari erano invece valutare il tasso di risposte cliniche obiettive e il tasso di risposte patologiche complete nei pazienti trattati; Determinare la attuabilità e la sicurezza della strategia terapeutica testata; Valutare la sopravvivenza globale dei pazienti trattati; Correlare la risposta radiologica ottenuta dopo il trattamento con la risposta patologica e la prognosi del paziente.<br><br>Per tale motivo, abbiamo arruolato 48 pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato (cT3-T4, N+) resecabile. Le caratteristiche dei pazienti erano: rapporto maschi/femmine, 65% / 35%; età mediana, 53 anni (range 30-74); ECOG PS 0/1-2, 96% / 4%; T clinico tumorale T2/T3-T4, 4% / 96%; N clinico tumorale N0/N+, 4% / 96%; Sede rettale della neoplasia alta/media/bassa, 4% / 40% / 56%.<br>I pazienti hanno eseguito 6 cicli di FOLFOXIRI bisettimanalmente (IRINOTECAN 165 mg/sqm giorno 1, OXALIPLATINO 85 mg/sqm giorno 1, AC. FOLINICO 200 mg/sqm giorno 1, 5-FLUOROURACILE 3200 mg/sqm i.c. per 48 ore giorno 1) e BEVACIZUMAB ( 5 mg/Kg giorno 1)<br>Dopo 3 settimane i pazienti hanno eseguito CT-RT concomitante (50.4 Grey in 28 sedute per 5.5 settimane più 5-FU 225 mg/sqm/die i.c. o CAPECITABINA 825 mg/sqm 2 volte al giorno per tutta la durata della terapia più BEVACIZUMAB 5 mg/Kg nei giorni 1,15,28<br>L’intervento chirurgico con TME è stato eseguito dopo 7-9 settimane dall’ultimo ciclo di CT-RT concomitante.<br>Di 48 pazienti arruolati, attualmente 46 hanno terminato la CT di induzione e 43 la CT-RT concomitante; 8 pazienti sono progrediti (7 pazienti con metastasi a distanza, un paziente con recidiva loco-regionale) : uno prima dell’intervento chirurgico, gli altri 7 durante il follow-up. 3 pazienti sono deceduti: un paziente è deceduto durante la CT di induzione per un SAE, un altro paziente è deceduto per una CID verosimilmente associata a progressione di malattia, il terzo paziente è deceduto per progressione di malattia. Al momento attuale sono stati operati 39 pazienti su 48. La risposta patologica completa è stata ottenuta in 13 pazienti dei 39 ( 33%) valutati prima dell’intervento chirurgico e i risultati sembrano essere promettenti.<br>Le principali tossicità verificatesi durante la CT di induzione erano la neutropenia ( 79%) e la diarrea (67%).<br>Durante la CT-RT concomitante non sono state osservate tossicità di grado 4, ma si è verificata un’ incidenza eccessiva di eventi avversi G3 quali hand-foot syndrome(23%), proctalgia(23%), proctite(23%) e diarrea(15%). Per tale motivo si è deciso di proseguire con un emendamento del protocollo, modificando leggermente i dosaggi della capecitabina durante la CT-RT concomitante(800mg/sqm bid per 5 giorni a settimana). Dopo l’emendamento del protocollo si è ridotta l’incidenza dell’HFS, diarrea G3, proctite G3, proctalgia G3 e radiodermite G3.<br>La tossicità principale correlata al bevacizumab, come atteso, era l’ipertensione essenziale, verificatasi nel 12 % dei pazienti durante la CT di induzione ( 5 pz con ipt G1 e 1 pz con ipt G3) e nel 9% dei pazienti durante la CT-RT ( 2 pz G1 e 2 pz G2).<br>I pazienti attualmente valutabili per la chirurgia sono 39 ( 3 sono in attesa di intervento chirurgico); l’intervento eseguito maggiormente è stata la resezione anteriore del retto ( 87%) e sono stati ottenuti il 95% di resezioni R0. 12 pazienti ( 31%) hanno riportato complicanze post-chirurgiche precoci, soprattutto deiscenza dell’anastomosi e fistola anastomotica, attualmente tutte risolte, eccezion fatta per una fistola anastomotica.<br>Lo schema terapeutico FOLFOXIRI/bevacizumab in pazienti con LARC può essere considerato un trattamento fattibile ma è stato necessario proseguire con un emendamento del protocollo per le importanti tossicità della CT-RT.<br>Sono promettenti i risultati in termini di attività della strategia terapeutica: RR 77% durante CT di induzione e 88% durante CT-RT, risposta patologica completa (pCR)nel 33% e downstaging nel 44%.<br>In termini di efficacia, all’attuale follow-up mediano di 17 mesi abbiamo potuto fare solo una curva di stima della DFS a 2 anni, ponendosi attualmente al 72% a 2 anni; rivaluteremo tali dati ad un più lungo follow-up mediano.<br><br>
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