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Negli ultimi venti anni le strategie di trattamento medico, radioterapico e chirurgico hanno notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma rettale, entità tumorale distinta dal carcinoma del colon per una maggiore propensione alla recidiva locale, maggiori difficoltà chirurgiche e globalmente una prognosi peggiore. L’attuale schema terapeutico, basato sulla CT-RT neoadiuvante, seguita da intervento chirurgico con TME e terapia adiuvante, ha notevolmente ridotto il tasso di recidiva locale della neoplasia dal 30-40% all’attuale 7-10% ma non vi sono stati miglioramenti in termini di controllo della diffusione metastatica della malattia.
Per tale ragione negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sperimentali volti a identificare nuove strategie di trattamento che permettessero un maggior controllo della diffusione metastatica a distanza, con l’impiego di chemioterapici e nuovi farmaci biologici.
Il gruppo G.O.N.O. ha recentemente condotto un ampio studio di fase III (studio TRIBE) per valutare l’efficacia in termini di PFS e RR in pazienti con mCRC in terapia di prima linea con FOLFOXIRI e Bevacizumab.
Sulla base dei buoni risultati ottenuti in termini di Response Rate e PFS, per conto del gruppo G.O.N.O. stiamo conducendo uno studio multicentrico di fase II ( lo studio TRUST) in pazienti con LARC resecabile. Tale studio valuta le possibili potenzialità terapeutiche di una trattamento chemioterapico di induzione a base di FOLFOXIRI più bevacizumab seguita da CT-RT concomitante e intervento chirurgico.
I criteri di inclusione prevedevano diagnosi istologica mediante biopsia di adenocarcinoma rettale, malattia localmente avanzata ( stadio clinico II e III), assenza di malattia metastatica in altre sedi alla TC total body e alla PET/TC scan total body, assenza di altre neoplasie rettali, età compresa tra i 18 e i 75 anni, ECOG PS < 2 in pazienti con meno di 70 anni e 0 in pazienti tra i 70 e i 75 anni, esami ematopoietici, epatici e renali accettabili.
L’obiettivo primario dello studio era valutare il tasso di sopravvivenza libera da malattia-DFS- ( comprendendo recidiva locale, metastasi a distanza, secondi tumori primitivi, decesso) a 2 anni nei pazienti trattati; gli obiettivi secondari erano invece valutare il tasso di risposte cliniche obiettive e il tasso di risposte patologiche complete nei pazienti trattati; Determinare la attuabilità e la sicurezza della strategia terapeutica testata; Valutare la sopravvivenza globale dei pazienti trattati; Correlare la risposta radiologica ottenuta dopo il trattamento con la risposta patologica e la prognosi del paziente.
Per tale motivo, abbiamo arruolato 48 pazienti con carcinoma del retto localmente avanzato (cT3-T4, N+) resecabile. Le caratteristiche dei pazienti erano: rapporto maschi/femmine, 65% / 35%; età mediana, 53 anni (range 30-74); ECOG PS 0/1-2, 96% / 4%; T clinico tumorale T2/T3-T4, 4% / 96%; N clinico tumorale N0/N+, 4% / 96%; Sede rettale della neoplasia alta/media/bassa, 4% / 40% / 56%.
I pazienti hanno eseguito 6 cicli di FOLFOXIRI bisettimanalmente (IRINOTECAN 165 mg/sqm giorno 1, OXALIPLATINO 85 mg/sqm giorno 1, AC. FOLINICO 200 mg/sqm giorno 1, 5-FLUOROURACILE 3200 mg/sqm i.c. per 48 ore giorno 1) e BEVACIZUMAB ( 5 mg/Kg giorno 1)
Dopo 3 settimane i pazienti hanno eseguito CT-RT concomitante (50.4 Grey in 28 sedute per 5.5 settimane più 5-FU 225 mg/sqm/die i.c. o CAPECITABINA 825 mg/sqm 2 volte al giorno per tutta la durata della terapia più BEVACIZUMAB 5 mg/Kg nei giorni 1,15,28
L’intervento chirurgico con TME è stato eseguito dopo 7-9 settimane dall’ultimo ciclo di CT-RT concomitante.
Di 48 pazienti arruolati, attualmente 46 hanno terminato la CT di induzione e 43 la CT-RT concomitante; 8 pazienti sono progrediti (7 pazienti con metastasi a distanza, un paziente con recidiva loco-regionale) : uno prima dell’intervento chirurgico, gli altri 7 durante il follow-up. 3 pazienti sono deceduti: un paziente è deceduto durante la CT di induzione per un SAE, un altro paziente è deceduto per una CID verosimilmente associata a progressione di malattia, il terzo paziente è deceduto per progressione di malattia. Al momento attuale sono stati operati 39 pazienti su 48. La risposta patologica completa è stata ottenuta in 13 pazienti dei 39 ( 33%) valutati prima dell’intervento chirurgico e i risultati sembrano essere promettenti.
Le principali tossicità verificatesi durante la CT di induzione erano la neutropenia ( 79%) e la diarrea (67%).
Durante la CT-RT concomitante non sono state osservate tossicità di grado 4, ma si è verificata un’ incidenza eccessiva di eventi avversi G3 quali hand-foot syndrome(23%), proctalgia(23%), proctite(23%) e diarrea(15%). Per tale motivo si è deciso di proseguire con un emendamento del protocollo, modificando leggermente i dosaggi della capecitabina durante la CT-RT concomitante(800mg/sqm bid per 5 giorni a settimana). Dopo l’emendamento del protocollo si è ridotta l’incidenza dell’HFS, diarrea G3, proctite G3, proctalgia G3 e radiodermite G3.
La tossicità principale correlata al bevacizumab, come atteso, era l’ipertensione essenziale, verificatasi nel 12 % dei pazienti durante la CT di induzione ( 5 pz con ipt G1 e 1 pz con ipt G3) e nel 9% dei pazienti durante la CT-RT ( 2 pz G1 e 2 pz G2).
I pazienti attualmente valutabili per la chirurgia sono 39 ( 3 sono in attesa di intervento chirurgico); l’intervento eseguito maggiormente è stata la resezione anteriore del retto ( 87%) e sono stati ottenuti il 95% di resezioni R0. 12 pazienti ( 31%) hanno riportato complicanze post-chirurgiche precoci, soprattutto deiscenza dell’anastomosi e fistola anastomotica, attualmente tutte risolte, eccezion fatta per una fistola anastomotica.
Lo schema terapeutico FOLFOXIRI/bevacizumab in pazienti con LARC può essere considerato un trattamento fattibile ma è stato necessario proseguire con un emendamento del protocollo per le importanti tossicità della CT-RT.
Sono promettenti i risultati in termini di attività della strategia terapeutica: RR 77% durante CT di induzione e 88% durante CT-RT, risposta patologica completa (pCR)nel 33% e downstaging nel 44%.
In termini di efficacia, all’attuale follow-up mediano di 17 mesi abbiamo potuto fare solo una curva di stima della DFS a 2 anni, ponendosi attualmente al 72% a 2 anni; rivaluteremo tali dati ad un più lungo follow-up mediano.