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Tesi etd-08302019-171926


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
GORI, ELEONORA
URN
etd-08302019-171926
Title
Sintesi di derivati esterei e benzoilpiperidinici come inibitori della monoacilglicerolo lipasi (MAGL)
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof. Minutolo, Filippo
relatore Dott.ssa Granchi, Carlotta
Parole chiave
  • Derivati esterei
  • Inibitori reversibili
  • Monoacilglicerolo lipasi
Data inizio appello
02/10/2019;
Consultabilità
Secretata d'ufficio
Riassunto analitico
La monoacilglicerolo lipasi (MAGL) è una serina idrolasi citosolica, che svolge un ruolo importante nella degradazione del 2-arachidonoilglicerolo, 2-AG, un neurotrasmettitore endocannabinoide implicato in molti processi fisiologici e patologici, come dolore, infiammazione, neuroprotezione e cancro. La MAGL è sovraespressa nelle cellule tumorali aggressive e nei tumori primari, dove ha un ruolo importante nel fornire una fonte lipolitica di acidi grassi liberi per la sintesi di lipidi di segnalazione oncogenici, che promuovono l'aggressività del cancro. Studi recenti hanno suggerito il possibile uso di inibitori MAGL come agenti antinfiammatori, anti-nocicettivi e anticancro. Tuttavia, la somministrazione di inibitori irreversibili della MAGL determina un'inattivazione cronica dell’enzima, che causa dipendenza fisica, compromette la plasticità sinaptica e desensibilizza i recettori dei cannabinoidi CB1 cerebrali. Pertanto, è molto importante scoprire degli inibitori selettivi e reversibili della MAGL. L'applicazione di studi computazionali nel nostro dipartimento ha portato all'identificazione e alla caratterizzazione di un nuovo inibitore MAGL reversibile: il composto CL6a. Questo successivamente è stato modificato per migliorare la sua attività e così è stato identificato il composto CG-1132, che ha la stessa porzione centrale di CL6a ma presenta un sostituente m-idrossi invece del gruppo pmetossi sull'anello fenil-ammidico. Anche il composto CG-1132 è stato ulteriormente ottimizzato. Dagli studi fatti è emerso che la presenza di un atomo di fluoro in posizione para rispetto al gruppo carbonilico dell’ammide o al gruppo fenolico, nonché l'inserimento di un n-butile o di un iso-propile sull’anello benzoilico, sono le modifiche più promettenti.Durante il mio periodo di tesi ho sintetizzato nuovi derivati benzoilpiperidinici nei quali viene mantenuta costante la porzione m-idrossi-fenilammidica, mentre sono state introdotte diverse porzioni benzoiliche, al fine di valutare come queste modifiche potessero influenzare l'attività inibitoria. In particolare, sono stati introdotti vari frammenti aromatici o alchil-aromatici potenzialmente in grado di adattarsi all’ampia cavità lipofila della MAGL, come suggerito dalle analisi di docking. La procedura sintetica generale di questi composti inizia dalla formazione di piperidine variamente sostituite usando una reazione di Friedel-Crafts. Una reazione di coupling ammidico tra gli intermedi così ottenuti e l'acido 3-metossibenzoico porta alla formazione di composti benzoilpiperidinici. Quindi, i derivati finali sono stati ottenuti dopo deprotezione promossa da BBr3 a partire dai precursori metossilati. Inoltre, mi sono anche occupata della sintesi di numerosi derivati esterei con catene alifatiche di diverse lunghezze, sature o insature, in quanto potenziali mimici dei substrati della MAGL (2-AG o monoacilgliceroli). Tali derivati sono stati sintetizzati attraverso delle condensazioni tra l’alcol cetilico e diversi acidi carbossilici alifatici con opportuni agenti condensanti. Infine sono state determinate le attività inibitorie nei confronti della MAGL dei composti sintetizzati mediante saggi enzimatici.
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