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Tesi etd-08292012-211153


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC6
Author
MUSETTINI, GIANNA
URN
etd-08292012-211153
Title
Studio di fase II con FOLFOXIRI e panitunumab nel trattamento di prima linea del carcinoma colon-rettale metastatico KRAS e BRAF wild-type
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Falcone, Alfredo
Parole chiave
  • BRAF
  • wild-type
  • KRAS
  • panitumumab
  • FOLFOXIRI
  • carcinoma colon-rettale metastatico
Data inizio appello
25/09/2012;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
25/09/2052
Riassunto analitico
Il carcinoma del colon-retto (CRC) rappresenta ancora oggi una delle principali cause di morte per tumore nei paesi occidentali, nonostante negli ultimi anni numerosi siano stati i progressi compiuti nella conoscenza dei meccanismi biologici alla base della malattia e nella terapia di questa patologia. In particolare, nel trattamento del CRC metastatico (mCRC) disponiamo oggi di più agenti citotossici di dimostrata efficacia (fluoropirimidine, oxaliplatino ed irinotecano) e di due classi di agenti a bersaglio molecolare specifico, quali gli anticorpi monoclonali diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) ed il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). <br>Un regime a due farmaci comprendente irinotecano o oxaliplatino in combinazione con una fluoropirimidina rappresenta oggi lo standard di trattamento chemioterapico del mCRC. Uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato come il regime FOLFOXIRI (5-fluorouracile in infusione continua, acido folinico, oxaliplatino ed irinotecano) sia più attivo ed efficace di un regime a due farmaci come FOLFIRI (5-fluorouracile in infusione continua, acido folinico ed irinotecano). <br>Numerosi studi nel trattamento del CRC e di altre patologie neoplastiche hanno confermato come l’EGFR possa rappresentare un target terapeutico per il trattamento della fase avanzata di varie neoplasie. L’EGFR è espresso dal 60-80% dei casi di CRC ed è coinvolto nella proliferazione cellulare, nella invasione tumorale e nella neoangiogenesi. Panitumumab, il primo anticorpo monoclonale anti-EGFR interamente umanizzato, ha dimostrato efficacia in diverse linee di trattamento del mCRC ed associato alla chemioterapia di prima linea migliora in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) di pazienti affetti da mCRC. Analisi mutazionali retrospettive ed analisi post-hoc di studi randomizzati hanno inoltre evidenziato come la presenza di mutazioni a livello dei codoni 12 e 13 del gene KRAS (rinvenute in circa il 40% dei casi di CRC) determini resistenza delle cellule tumorali al trattamento con farmaci anti-EGFR. Ulteriori analisi sembrerebbero inoltre suggerire che altre mutazioni più rare del gene KRAS (a livello del codone 61) e la mutazione V600E del gene BRAF (che si verifica in circa il 10% dei casi di CRC) possano anch’esse associarsi a resistenza al trattamento con farmaci anti-EGFR. <br>Partendo da queste premesse, abbiamo condotto uno studio di fase II volto a valutare il profilo di sicurezza e l’attività (e in maniera preliminare l’efficacia) della combinazione di FOLFOXIRI e panitumumab nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da mCRC selezionati per lo stato mutazionale dei geni KRAS (codoni 12, 13 e 61) e BRAF. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 18 ed i 75 anni, con mCRC non precedentemente trattato e stato mutazionale dei geni K-RAS e BRAF wild-type, confermato dall’analisi centralizzata condotta presso l’Unità di Anatomia Patologica III dell’Università di Pisa. E’ stato somministrato un regime comprenedente i seguenti farmaci: panitunumab (6 mg/kg e.v. al giorno 1) e FOLFOXIRI (irinotecano 150 mg/m2 e.v. al giorno 1; oxaliplatino 85 mg/m2 e.v. al giorno 1; acido folinico 200 mg/m2 e.v. al giorno 1 e 5-fluorouracile 3000 mg/m2 in infusione e.v. continua per 48 h iniziata al giorno 1) con cicli ripetuti ogni 2 settimane. Obiettivo primario dello studio è il tasso di risposte obiettive (response rate, RR).<br> Seguendo il modello descritto da Simon, assumendo un errore α ed un errore β di 0,05 e 0,20 e selezionando i parametri p0 (RR ipotesi nulla=0,60) e p1 (RR ipotesi alternativa=0,80), se al termine dello studio si osservano almeno 26 risposte obiettive, il trattamento verrà considerato promettente e di interesse per ulteriori studi.<br>Sono stati arruolati 35 pazienti.<br>Per il verificarsi di 2 eventi avversi gravi che hanno reso necessario il ricovero ospedaliero di due dei primi 3 pazienti arruolati (rispettivamente diarrea di grado 3 e diarrea di grado 4 associata a neutropenia febbrile), il protocollo è stato emendato e la dose di 5-fluorouracile ridotta a 2400 mg/m2. Dopo l’emendamento, i più frequenti e severi (grado 3-4 secondo la classificazione NCI CTCAE vers. 3.0) eventi avversi verificatisi sono da ricondursi alla tossicità mucosa a livello del tratto gastroenterico (diarrea e stomatite, riportate nel 35% e nel 18% dei pazienti, rispettivamente) ed alla tossicità ematologica (in particolare neutropenia: 53% dei pazienti).<br>Tutti i pazienti arruolati sono stati valutati per l’end point primario: abbiamo riportato un RR pari al 92%, con l’ 86,5% di risposte parziali ed il 5,4% di risposte complete. Ad oggi 2 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione di malattia e solo un paziente (pari al 2,7%) è progredito durante il trattamento (il disease controll rate, DCR, è risultato essere del 97,3%). In quindici pazienti (41%) è stato possibile ricorrere alla resezione secondaria delle metastasi con un R0 ottenuto in dodici di questi e su tredici pazienti con malattia unicamente epatica, dieci sono stati sottoposti procedure locali (R0 in nove pazienti).<br>Ad un follow up mediano di 12.2 mesi, 1 paziente è progredito e 5 pazienti sono deceduti: la PFS mediana risulta pari a 10,8 mesi e la OS mediana non è pertanto stata ancora raggiunta.<br>Lo studio ha quindi raggiunto il suo obiettivo primario, dimostrando che la combinazione di un regime chemioterapico a tre farmaci come FOLFOXIRI con un anticorpo anti-EGFR come panitumumab in pazienti selezionati per lo stato mutazionale dei geni KRAS e BRAF si associa ad una tasso di attività estremamente promettente. La possibilità di ottenere una rapida e significativa regressione della massa tumorale ha consentito la resezione chirurgica secondaria con intento curativo in un numero significativo di pazienti. Questi risultati, qualora confermati in ulteriori studi prospettici su casistiche più ampie, suggeriscono che un tale regime possa rivelarsi particolarmente adatto in pazienti selezionati nei quali l’obiettivo terapeutico sia la conversione alla resecabilità chirurgica di una malattia giudicata inizialmente non resecabile. Tuttavia, l’elevata tossicità mucosa riportata (in particolare diarrea di grado severo) impone una revisione della schedula di trattamento, al fine di migliorare la tollerabilità gastroenterica del regime: per questo motivo abbiamo programmato una riduzione della dose di irinotecano in successivi studi volti a valutare la combinazione del regime FOLFOXIRI con un anticopro anti-EGFR nel trattamento del mCRC.<br>
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