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Tesi etd-08272016-114620


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
TOZZI, MARIA GIULIA
URN
etd-08272016-114620
Title
Nutrizione, accrescimento ed epigenetica: studio prospettico in neonati pretermine con EUGR
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Ghirri, Paolo
correlatore Prof. Boldrini, Antonio
Parole chiave
  • pretermine
  • EUGR
  • nutrizione
  • epigenetica
Data inizio appello
20/09/2016;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
20/09/2019
Riassunto analitico
La restrizione di crescita extrauterina (EUGR) viene definita come il riscontro di parametri auxologici (peso, lunghezza, circonferenza cranica) ≤10° percentile rispetto alla crescita intrauterina attesa, considerando, come età alla dimissione, l’età postmestruale.<br>Il progressivo miglioramento dell’assistenza neonatale porta alla crescente sopravvivenza di neonati con età gestazionale e peso alla nascita sempre più bassi, e ciò rende frequente il fenomeno della restrizione di crescita, che proprio in questi neonati ha la prevalenza maggiore.<br><br>Nel monitoraggio dell’accrescimento corporeo del neonato, vengono utilizzate alcune variabili antropometriche, quali il peso (espresso in g o Kg), la lunghezza e la circonferenza cranica (espresse in cm), che devono essere valutate tramite strumenti standardizzati (bilance elettroniche per il peso, paidometro per la lunghezza, metro anelastico per la circonferenza cranica).<br>I meccanismi che sottendono lo sviluppo e la crescita neonatale sono ancora in larga parte sconosciuti; ci sono infatti, diverse teorie che cercano di spiegare come l’ambiente possa influire sulla determinazione del fenotipo di un individuo, come, ad esempio, la teoria del “fetal programming” di Lucas, secondo la quale l’azione di uno stimolo o di un insulto durante l’epoca embrio-fetale, determina conseguenze a lungo termine sull’individuo, tramite un aggiustamento genomico adattivo, e l’ipotesi di Barker e Halles sul “thrifty fenotype” (fenotipo risparmiatore), secondo cui condizioni critiche embrio-fetali e basso peso alla nascita, seguite da un eccessivo apporto calorico durante la vita postnatale, sarebbero responsabili delle patologie cronico-degenerative dell’adulto. Le acquisizioni nel campo dell’epigenetica hanno poi consentito di dare una base molecolare alla spiegazione di questi meccanismi.<br>Il termine di “epigenetica” (dal greco επί = &#34;sopra&#34; e γεννετικός = &#34;relativo all&#39;eredità familiare&#34;) indica quei cambiamenti ereditabili dell’espressione genica, che avvengono senza modificazioni della sequenza nucleotidica del DNA: un cambiamento del fenotipo, senza alterazione del genotipo. <br>E’ lo studio dei meccanismi molecolari mediante i quali l’ambiente altera il grado di attività dei geni, senza tuttavia modificare la sequenza genica. I meccanismi epigenetici consistono in una complessa interazione tra il DNA, proteine nucleari e piccole molecole di RNA non codificante (snRNAs).<br>Le caratteristiche fondamentali dei processi epigenetici sono: la conservazione dell’integrità dell’informazione genetica, la reversibilità del processo, l’ereditabilità nella progenie delle stesse modificazioni e la plasticità nei confronti dell’ambiente.<br>Tra i vari meccanismi epigenetici quello più frequente nei mammiferi è la metilazione, che è responsabile di diversi processi cellulari, tra cui, uno dei più importanti, è l’imprinting genomico. <br>L’imprinting genomico è l’espressione differenziale di materiale genetico, a seconda che esso derivi dal genitore di sesso maschile, oppure dal genitore di sesso femminile. Circa un centinaio di geni sono soggetti all’imprinting e la maggior parte di essi sono organizzati in gruppi o clusters, la cui espressione è regolata in modo coordinato dalla metilazione di regioni intergeniche specifiche, chiamate regioni di controllo dell’imprinting (ICR) o centri di imprinting. <br>Una delle regioni del genoma umano di maggior interesse scientifico è rappresentata dalla regione 15 del braccio corto del cromosoma 11 (11p15), la quale contiene un cluster di geni soggetti ad imprinting con un importante ruolo nella regolazione della crescita. Questo cluster è regolato da un centro di imprinting che presenta una struttura bipartita, caratterizzata da due indipendenti ICR (IC1 e IC2) che coordinano l’espressione di due diversi clusters di geni: IC1 regola l’espressione di IGF2 (Insulin-like growth factor 2) e H19, mentre IC2 coordina i geni KCNQ10T1 (KCNQ1 overlapping transcript 1), KCNQ1 (Potassium voltage-gated channel) CDKN1C (cyclin-dependent kinase inhibitor 1 C), PHLDA2 (Pleckstrin homology-like domain family A member 2). <br>Questi geni hanno un ruolo importante nei meccanismi di crescita, in particolare, IGF2 ha una funzione di stimolo sulla crescita, mentre KCNQ1, CDKN1C e PHLDA2 sono “growth inhibitors”.<br>Obiettivi dello studio<br>- La valutazione delle differenze di metilazione delle imprinting control regions (ICR) IC1 e IC2 a livello del cromosoma 11p15 fra neonati pretermine che hanno avuto una restrizione di crescita extrauterina (EUGR) e quelli senza EUGR.<br>- La valutazione, nello stesso neonato, delle differenze di metilazione di IC1 e IC2 tra i diversi prelievi effettuati durante la degenza.<br>- La valutazione della correlazione tra livelli di metilazione di IC1 e IC2 e accrescimento postnatale del gruppo di neonati pretermine.<br>- La valutazione dell’impatto di fattori ambientali e nutrizionali , prenatali e postnatali, sulle modificazioni della metilazione di IC1 e IC2.<br>- La valutazione dell’andamento di alcuni esami ematochimici nei soggetti in esame e l’eventuale correlazione con l’andamento della crescita.<br>- Valutare se la restrizione di crescita si è mantenuta nei neonati con diagnosi di EUGR alla dimissione nel corso del follow-up ad 1 mese e a 3 mesi di età gestazionale corretta.<br>Pazienti e metodi<br>Sono stati inclusi nello studio i pazienti nati nella U.O. Neonatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana nel periodo Dicembre 2015 e Luglio 2016.<br>E’ stata presa in considerazione la popolazione di neonati pretermine con un’ età gestazionale inferiore a 34 settimane, ricoverati presso le unità di terapia intensiva e subintensiva neonatali. <br>Il campione preso in esame è stato diviso in due gruppi: <br>• un primo gruppo di nati pretermine che ha avuto una restrizione di crescita extrauterina (EUGR) <br>• un secondo gruppo di neonati pretermine che non ha avuto una restrizione di crescita extrauterina.<br>La restrizione di crescita extrauterina è stata definita secondo i seguenti parametri:<br>- differenza Z-score tra nascita e dimissione &gt; 1.0 oppure,<br>- parametri antropometrici alla dimissione &lt;10° centile (Z-score &lt; -1.28)<br><br>Per ciascun bambino è stata fatta una valutazione di fattori prenatali e postnatali, dei parametri auxologici, dei fattori nutrizionali e dei fattori molecolari.<br>Tutti i neonati hanno effettuato almeno un prelievo di sangue venoso periferico, su cui è stata condotta un’analisi molecolare per valutare il livello di metilazione di IC1 e IC2. <br>È stata infine condotta un’analisi statistica, correlando il dato molecolare con vari fattori (prenatali, postnatali, auxologici, nutrizionali), allo scopo di individuare correlazioni significative.<br>Risultati <br>Dall’analisi dei dati sono emerse diverse correlazioni inerenti soprattutto aspetti auxologici e nutrizionali.<br>
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