• amenorrea primaria
• amenorrea secondaria
• chd7
• fgfr1
• gnrhr
• infertilità
• ipogonadismo ipogonadotropo
• kal1
• kiss1r
• pubertà
• sindrome di Kallmann

L’ipogonadismo ipogonadotropo è un raro disturbo endocrino secondario a malattie congenite o acquisite che colpiscono l’ipotalamo e/o la ghiandola pituitaria.
La forma congenita è dovuta ad alterazioni nei geni che governano il processo di sviluppo e migrazione dei neuroni GnRH secernenti o che interferiscono con la fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisario. Può essere ulteriormente classificata nella Sindrome di Kallmann (associata ad anosmia) o nell’ipogonadismo isolato congenito normosmico (non associato ad anosmia) a seconda dei geni implicati.
Le principali manifestazioni cliniche della forma congenita sono il micropene, il criptorchidismo, le proporzioni eunucoidi ed il ritardo di pubertà nel sesso maschile e l’amenorrea primaria nel sesso femminile.
La forma acquisita di ipogonadismo ipogonadotropo può essere dovuta ad innumerevoli cause funzionali o organiche che compromettono la fisiologia del distretto ipotalamo-ipofisario (calo ponderale, esercizio fisico, stress etc.) e le manifestazioni cliniche principali sono il deficit erettivo, il calo della libido, l’infertilità nel sesso maschile e l’amenorrea secondaria nel sesso femminile.
Tale condizione patologica è caratterizzata dal punto di vista biochimico da bassi livelli di ormoni sessuali (testosterone o estradiolo) accompagnati da livelli bassi o inappropriatamente normali delle gonadotropine ipofisarie (FSH e LH).
Nel nostro studio abbiamo analizzato 31 pazienti (23 di sesso femminile e 8 di sesso maschile) afferiti al Dipartimento di Endocrinologia di Pisa tra il Gennaio 2012 ed il Febbraio 2020 per disturbi correlati all’ipogonadismo ipogonadotropo.
Abbiamo eseguito una attenta valutazione anamnestica, esaminato le caratteristiche cliniche (l’avvenuto o meno sviluppo puberale, i segni clinici di eventuale carenza di estrogeni e androgeni), le caratteristiche ecografiche di addome (per eventuali patologie associate), pelvi (per la valutazione di dimensioni e struttura dell’utero e ovaie) e scroto (per la valutazione di sede e dimensione testicolare).
Abbiamo valutato l’assetto ormonale (dosaggi ormonali basali, inclusa la misurazione di FSH, LH, estradiolo E2, testosterone), la densitometria ossea (per individuare eventuali complicanze a lungo termine della carenza ormonale), la RMN encefalica e del distretto ipotalamo-ipofisario (per la possibile associazione a ipoplasia o assenza dei bulbi olfattivi), le prove olfattive (per valutare se presente anosmia connessa alla Sindrome di Kallmann) e l’analisi genetica dei geni connessi all’ipogonadismo ipogonadotropo.
In 18 pazienti di sesso femminile (tutte le pazienti con amenorrea secondaria) ed in un paziente di sesso maschile (con calo della libido, deficit erettivo e riduzione della forza muscolare) è stata supposta una compromissione dell’asse ipotalamo ipofisario su verosimile base funzionale.
Analizzando i dati anamnestici forniti dai nostri pazienti, in 15 di essi emerge una chiara correlazione tra la comparsa del quadro clinico e fattori causali tra cui un importante calo ponderale, la presenza di un forte stress emotivo o l’eccesso di esercizio fisico.
In una paziente con un quadro di amenorrea funzionale ipotalamica è stata evidenziata la variante in eterozigosi nel gene GnRHR c.317 A>G, p.Gln106Arg nell’esone 1.

In una paziente con amenorrea primaria il quadro ipogonadico è probabilmente secondario alla presenza di un idrocefalo triventricolare evidenziato alla RMN encefalica.
In due pazienti (una paziente di sesso femminile con amenorrea primaria ed un paziente di sesso maschile con calo della libido, deficit erettivo e perdita di forza muscolare) la RMN ha mostrato la presenza di un diverticolo aracnoideo che probabilmente compromette la funzionalità della ghiandola pituitaria (sella vuota).
Un paziente di sesso maschile con ritardo dello sviluppo puberale presenta una ipofisi di ridotte dimensioni che verosimilmente è responsabile del fenotipo clinico (ipofisi nana)
Due pazienti presentano verosimilmente un quadro di ipogonadismo congenito normosmico:
• In una paziente di sesso femminile con amenorrea primaria possiamo supporre che il quadro clinico sia dovuto alla mutazione in eterozigosi composita individuata all’analisi genetica del gene GnRHR (p. Arg262Trp+p.Gln106Arg) essendo questa molto simile a quella già descritta in letteratura come responsabile di un quadro di ipogonadismo ipogonadotropo.
Per avere informazioni sulla patogenicità della mutazione del gene GnRHR c.784C>T, p.Arg262Trp dovrebbe essere eseguito uno studio funzionale di tale alterazione genetica.
• Un paziente di sesso maschile con calo della libido e deficit erettivo presenta all’analisi genetica la variante in eterozigosi nel gene CHD7 c.8672 A>G, p.Asn2891Ser nell’esone 38. Tale mutazione presenta interpretazioni contrastanti sulla patogenicità. Le mutazioni nel gene CHD7 sono riportate in soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo di tipo 5 con o senza anosmia ad ereditarietà dominante. Data la presenza di interpretazioni contrastanti sulla patogenicità di questa alterazione genetica, possiamo supporre che la mutazione rilevata in questo paziente abbia verosimilmente un ruolo patogenetico nello sviluppo del quadro ipogonadico ad esordio tardivo.
Quattro pazienti presentano verosimilmente un ipogonadismo congenito anosmico (Sindrome di Kallmann):
• Una paziente ha 16 anni, amenorrea primaria ed anosmia completa. La ricerca anamnestica mette alla luce familiarità per anosmia (padre e fratello gemello). La RMN documenta un quadro malformativo intracranico del distretto fronto-olfattorio. Le prove olfattive eseguite mediante valutazione elettroencefalografica hanno evidenziato assenza di risposta a tutti gli stimoli olfattivi. L’analisi genetica della paziente ha segnalato la presenza della variante in eterozigosi nel gene KISS1R (c.-11T>C nell’esone 1) mai descritta in precedenza. La madre presenta la stessa mutazione in eterozigosi del gene KISS-1R in assenza di sintomatologia, mentre il padre, che riferisce anosmia completa, non presenta alcuna mutazione genetica nei geni analizzati. Interpretando i dati a nostra disposizione, supponiamo che la nuova mutazione c.-11T>C nell’esone 1 sia trasmessa con modalità autosomica recessiva e non sia responsabile da sola del quadro di ipogonadismo della paziente. E’ infatti probabilmente presente un’altra mutazione ereditata per via paterna (il padre presenta anosmia come la figlia) responsabile del fenotipo clinico.
• Un paziente di sesso maschile è valutazione per ipogonadismo ed anosmia. La RMN evidenzia un quadro di ipoplasia dei bulbi olfattivi verosimilmente compatibile con la Sindrome di Kallmann. L’analisi genetica volta alla ricerca delle mutazioni connesse a tale patologia è in corso.
• Un paziente di sesso maschile è in valutazione per ipogonadismo ed anosmia. La RMN evidenzia ipoplasia di entrambe le fossette olfattorie con assenza dei bulbi olfattivi. Tale quadro sarebbe compatibile con la Sindrome di Kallmann. L’analisi genetica volta alla ricerca delle mutazioni ad essa connessa è attualmente in corso.
L’analisi genetica eseguita nella sorella presenta una mutazione in eterozigosi del gene KAL1 ed il padre si presenta negativo per la mutazione.
• Un paziente di sesso maschile di 10 anni alla esecuzione di una RMN encefalica eseguita per disturbi neurologici evidenzia alterazioni a carico dei bulbi olfattivi.
L’analisi genetica evidenzia la variante in eterozigosi nel gene KISS1R c.1167C>A, p.Cys389Ter nell’esone 5. Le mutazioni nel gene KISS1R sono riportate in soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo con o senza anosmia ad ereditarietà recessiva. Essendo le mutazioni del gene KISS1R trasmesse con modalità autosomica recessiva, la presenza nel nostro paziente della mutazione in eterozigosi non sarebbe di per sé sufficiente a determinare il fenotipo clinico. Si suppone pertanto che sia presente un’altra mutazione in geni non ancora individuati responsabile del quadro ipogonadico associato ad alterazione dello sviluppo dei bulbi olfattivi.
I suoi esami ormonali sono compatibili con la fase prepubere. A seguito delle alterazioni emerse alla RMN verrà seguito nel tempo per la cura tempestiva del probabile ritardo di sviluppo puberale.
Un paziente di sesso maschile presenta il quadro ipogonadico nel contesto della Sindrome di Hartsfield. Ha subito in passato un intervento di correzione di labiopalatoschisi e l’analisi genetica documenta la presenza della variante in eterozigosi del gene FGFR1 c.1883°>G p.Asn628Ser nell’esone 17, descritta come associata alla sindrome di Hartsfield. Supponiamo pertanto che la mutazione individuata nel paziente possa essere verosimilmente responsabile del quadro clinico.
Durante i controlli clinici una paziente ha completato lo sviluppo puberale consentendo la diagnosi di pubertà ritardata costituzionale, una delle principali diagnosi differenziali dell’ipogonadismo congenito.
Molti pazienti del nostro studio hanno presentato compromissione della densità minerale ossea. Ciò sottolinea l’importanza di instaurare precocemente, laddove possibile, la terapia ormonale sostitutiva al fine di ridurre gli effetti ossei della carenza ormonale.
L’ipogonadismo ipogonadotropo è un disturbo endocrino raro che presenta un’ampia varietà di manifestazioni cliniche la cui diagnosi necessita di una attenta integrazione di esami clinici, biochimici, strumentali e genetici volta ad individuarne, se possibile, l’eziologia. Ad oggi sono stati individuati solamente il 40% dei geni connessi alla forma congenita.
Sarebbe opportuno in futuro estendere lo studio dell’analisi genetica ai pazienti che presentano un quadro di ipogonadismo di tipo funzionale al fine di poter rilevare l’eventuale associazione tra geni connessi all’ipogonadismo ipogonadotropo congenito e sviluppo della forma acquisita del disturbo. Sarebbe opportuno infine definire in modo più approfondito le nuove mutazioni individuate al fine di poter avere maggiori informazioni circa la loro patogenicità.