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• ceroido lipofuscinosi
• neuronal ceroid lipofuscinosis
• poliammine
• poliamines
• multi-target directed ligand
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Le patologie neurodegenerative (NDDs) sono un’insieme di malattie caratterizzate dalla morte lenta e progressiva di cellule nervose, con conseguente comparsa di problematiche cognitive, motorie e comportamentali. Tra le NDDs più conosciute troviamo la malattia di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), la corea di Huntington (HD) e la sclerosi multipla (MS). Per quanto diverse vi sono dei meccanismi comuni a livello cellulare, i quali cooperano delineando un circolo vizioso che causa la morte del neurone. I processi patologici più noti in queste forme di demenza sono l’alterazione della proteostasi cellulare, che causa la sintesi di proteine mal ripiegate e alla formazione di accumuli neurotossici, la neuroinfiammazione, l’alterazione dell’omeostasi dei metalli, la disfunzione mitocondriale, la quale è strettamente legata a elevati livelli di stress ossidativo, e l’alterazione delle vie ubiquitina-proteosoma e dell’autofagia. L’autofagia è un meccanismo assai importante per le cellula, in quanto parte fondamentale delle dinamiche che ne regolano l’omeostasi. In condizioni di stress, l’autofagia permette di eliminare composti e organuli danneggiati, così che non possano alimentare il danno cellulare e in modo tale che essi possano essere sostituti con delle controparti funzionanti. Esistono vari tipi di autofagia, che si suddividono in aspecifici e selettivi La macroautofagia è un tipo di autofagia aspecifica, che si suddivide in fasi, quali l'inizializzazione, la formazione del fagoforo, l'elongazione e la maturazione dello stesso, che fondendosi con i lisosomi forma l'autofagosoma, capace di degradare il proprio contenuto grazie al pH acido e agli enzimi contenuti nei lisosomi. La mitofagia è un tipo di autofagia selettiva che interessa i mitocondri, la cui attività è alterata nei modelli neurodegenerativi. Per questi motivi autofagia e mitofagia risultano essere un valido target per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle NDDs.Tra le patologie neurodegenerative possiamo individuare una sottoclasse definita come malattie da accumulo lisosomiale, tra le quali troviamo le ceroido lipofuscinosi (NCLs). Esse possono essere suddivise in categorie in base all’età d’esordio oppure in base al relativo gene mutato. Le mutazioni di questi geni provocano la corruzione di proteine associate al reticolo endoplasmatico e al comparto endosomiale/lisosomiale, che a livello istologico causa la fomrazione di accumuli lipidici autofluorescente, sia a livello cerebrale e cerebellare che nei tessuti periferici. L’accumulo di queste sostanze è dovuto al mal funzionamento del sistema di degradazione lisosomiale, collegato al sistema aufoagico.L’assenza di farmaci efficaci nel debellare il fenomeno neurodegenerativo, ha spinto gli scienziati a cercare nuovi metodi per la progettazione e la sintesi nel processo di drug discovery. La complessità eziopatologica delle NDDs ha portato l'attenzione sull'uso di un nuovo approccio, ovvero l'approccio "Multi-Target Directed Ligand" (MTDL), che mira a trovare molecole capaci di interagire con più recettori, risultando più efficaci ripsetto alle terapie odierne basate sul modello "one drug one target" che risulta inefficace. Recentemente, sono state analizzate molte molecole di origine naturale, le quali hanno dimostrato di possedere attività pleiotropiche a livello neurale, evidenziando il potenziale neuroprotettivo. Tra queste troviamo le urolitine e le poliammine, che presentano anche le caratteristiche necessarie per essere considerate dei MTDL. In particolare l'urolitina A (UA) ha dimostrato in vitro e in vivo potenti effetti antiossidanti, anti-infiammatori e di promuovere l'autofagia. Le poliammine, come putrescina, spermidina e spermina sono molecole endogene con un elevato potenziale neuroprotettivo, riducendo i livelli di infiammazione e di stress ossidativo, stimolando anch'essi i processi autofagici e allungando l'aspettativa di vita di modelli animali come il C. Elegans. Sia UA che le poliammine hanno inoltre dimostrato di essere in grado di superare la barriera ematoencefalica. Alla luce di quanto detto, poliammine e urolitine, hanno tutte le carte in regola per essere utilizzate come substrato di partenza per la progettazione e la sintesi di composti MTDL nella ricerca di nuovi trattamenti efficaci contro la neurodegenerazione. La struttura, la strategia sintetica seguita, le tecniche di purificazione e la caratterizzazione degli intermedi e dei prodotti finali saranno l’oggetto di questa tesi di laurea.