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Tesi etd-08252009-150956


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
COSCI, CHIARA
URN
etd-08252009-150956
Title
Aspetti clinici e molecolari delle complicanze cardiache dell'acromegalia
Settore scientifico disciplinare
MED/13
Corso di studi
SCIENZE ENDOCRINE E METABOLICHE
Commissione
tutor Prof. Martino, Enio
Parole chiave
  • GH
  • ecocardiografia
  • cuore
  • analoghi della somatostatina
  • acromegalia
  • IGF-I
  • risonanza magnetica cardiaca
Data inizio appello
22/09/2009;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
22/09/2049
Riassunto analitico
Riassunto<br>L’acromegalia è una rara sindrome clinica caratterizzata da un eccesso cronico di ormone della crescita (growth hormone, GH) e della sua molecola effettrice, l’GF-I. Numerosi studi hanno analizzato quali fossero le più frequenti cause di morte nel paziente acromegalico riconoscendo un ruolo di primaria importanza per gli eventi cardiovascolari. In particolare il cuore del paziente acromegalico presenta alcune alterazioni che sembrano essere dovute alla diretta azione del GH/IGF-I e che sono solitamente indicate con il nome di cardiomiopatia acromegalica. Le caratteristiche principali di questa patologia sono rappresentate dal punto di vista morfologico dall’ipertrofia concentrica bi-ventricolare e, dal punto di vista funzionale, dalla compromissione del riempimento ventricolare diastolico isolato o associato ad un deficit sistolico evidenziabile, almeno nelle fasi iniziali della malattia, unicamente sotto sforzo. Gli studi clinici hanno comunque evidenziato che un efficace controllo clinico e biochimico della malattia condurrebbe alla regressione di gran parte delle alterazioni tipiche della cardiomiopatia acromegalia soprattutto nel paziente giovane e con breve durata della malattia. Scopo di questo lavoro è stato quello di: valutare, attraverso metodiche ecocardiografiche e di risonanza magnetica cardiaca (CMR), la prevalenza di ipertrofia ventricolare e l’eventuale presenza di processi evidenti di fibrosi cardiaca nel paziente acromegalico. <br>Studio Ecocardiografico:sono stati sottoposti ad esame ecocardiografico color-Doppler convenzionale ed integrato backscatter un gruppo di 22 pazienti (9 femmine, 13 maschi, età media 50.1±10.3 anni) con acromegalia attiva non trattata (ACRONT), valutati all’inizio dello studio e dopo 6 mesi di trattamento con SMSA (Sandostatina LAR 20 mg ogni 28 gg per 6 mesi) (ACROSMSA) e un gruppo di controllo rappresentato da 25 soggetti sani (10 femmine, 15 maschi, età media 50.5±6.3 anni) e da 8 pazienti (3 femmine, 5 maschi, età media 53±7.4 anni) con acromegalia in remissione dopo intervento chirurgico (ACROREM).<br>Risultati: i pazienti ACRONT presentavano al basale valori di LVM più alti rispetto al gruppo di controllo o ACROREM (p&lt;0.001), i valori di LVM si riducevano nei pazienti acromegalici dopo terapia con analoghi della somatostatina (SMSA) (p&lt;0.005vs basale) mentre la frazione di eiezione non si modificava. Gli indici di funzione sistolica ovvero LVEF e LVFS non differivano nei due gruppi; la massa ventricolare sinistra indicizzata per l’altezza o per la superficie corporea era invece maggiore negli ACRONT rispetto agli ACROREM (p&lt;0.001). La velocità di flusso al picco A era maggiore nei pazienti acromegalici rispetto ai controlli (p&lt;0.001) e di conseguenza il rapporto E/A risultava significativamente ridotto in tutti i pazienti acromegalici rispetto ai controlli (p&lt; 0.002). Gli ACRONT presentavano valori ridotti di CVI a livello del setto (14.3 ±5.8 % p&lt;0.003 vs controlli) e della parete posteriore (20.4 ±5.6 % p&lt;0.001 vs controlli). Entrambi i valori di CVI, miglioravano in modo significativo dopo 6 mesi di trattamento (rispettivamente 22.5±4.5% e 28.2±6.2% p&lt;0.001) raggiungendo valori simili a quelli del gruppo di controllo (rispettivamente 28.7±7.5 % e 38.2±13.2%). I valori di IBS (IBSmsi, IBSsi, IBSmpwi, IBSpwi), indicativi del contenuto in collagene, risultavano basalmente elevati negli ACRONT (rispettivamente 53.7±5.3 % , 57.2±6.4 %, 42.8±4.8% e 47.6±3.8%) e ridotti in modo significativo dopo 6 mesi di trattamento con SMSA (rispettivamente 43.7±4.2%, 46.3±4.5%, 29.5±6.9%, 34,9±3.5%, p&lt;0.005), raggiungendo valori simili a quelli osservati negli ACROREM (38.5±4.2%, 45.7±5.7%, 37.6±5.3%, 40.5±6.9%). Dopo 6 mesi di terapia con SMSA, la LVMbs si riduceva da 150.2±13.9 g/m2 a 102.0±14.0 g/m2 (p&lt;0.001) mentre la frazione di eiezione non si modificava. Nel gruppo degli ACRONT al basale, la LVM risultava nella norma in 5 pazienti ed aumentata nei restanti 17; inoltre i pazienti con acromegalia non trattata e LVM nella norma presentavano, al basale valori di IBS maggiori. I livelli sierici di GH e di IGF-I risultavano correlati alle variazioni dell’IBSmsi (rispettivamente r=0.68; p&lt;0.0001 e r=0.74, p&lt;0.0001). Questi risultati indicano una correlazione tra la massa ventricolare sinistra, il contenuto di collagene ed i valori di GH e IGF-I. La durata stimata di malattia , i livelli sierici di GH e di IGF-I correlano con i valori dell’IBSmsi (p&lt;0.04).<br>Studio Risonanza Magnetica Cardiaca: sono stati sottoposti ad esame ecocardiografico-color-Doppler convenzionale ed IBS e a risonanza magnetica nucleare cardiaca 14 pazienti (6 femmine, 8 maschi, età media 46±10 anni) con acromegalia attiva non trattata, valutati all’inizio dello studio e dopo 6 mesi di trattamento con lanreotide 120 mg s.c. (Ipstyl 120 mg, IPSEN S.p.A, Milano, Italy) ogni 28 giorni. <br>Risultati: all’ecocardiografia la media del valori di LVM, LVMi e LVPW erano rispettivamente di 209±48 g, 110±24 g/m2, 8.7±1.3 mm. Cinque pazienti (36%) presentavano ipertrofia ventricolare sinistra mentre i restanti avevano una LVMi nei limiti della norma. La funzione diastolica risultava compromessa in 4 pazienti (29%) a causa della riduzione del IVRT Tutti i pazienti presentavano una normale funzione sistolica (media LVEF 72±12%). I valori di LVEF non si correlavano con i valori sierici di IGF-I (r=-0.536, p=0.110) o con la durata stimata di malattia (r=-0.049, p=0.839). Tutti i pazienti presentavano una normale funzione sistolica (media LVEF 72±12%). I valori di LVEF non si correlavano con i valori sierici di IGF-I (r=-0.536, p=0.110) o con la durata stimata di malattia (r=-0.049, p=0.839). La media dei valori di LVM e di LVMi era rispettivamente di 151±17g e 77±9 g/m2. Dieci pazienti (72%) presentavano ipertrofia ventricolare sinistra. I valori della massa ventricolare sinistra indicizzata non si correlavano con i valori di IGF-I (r=-0.191, p=0.531) o con la durata stimata di malattia (r=-0.144, p=0.711). In tutti i pazienti non è stato osservato l’enhancement tardivo dopo sommnistrazione di gadolinio, a dimostrazione dell’assenza della fibrosi miocardica. La media dell’hyperenhancement tardivo era 0 (valore normale: 0) mentre la media del mild enhancement era 1.96±3.1% (valori normali &lt; 5%). Solo un paziente presentava un mild enhancement constrastografico del 12%, indicando la presenza di una moderata fibrosi. Tutti i pazienti avevano valori di LVEF nella norma (media 67±11%, range 53-84%), non correlati alle concentrazioni sieriche di IGF-I (r=0.263, p=0.386), o alla durata stimata di malattia (r=-0.098, p=0.751). <br>Studio Risonanza Magnetica Cardiaca dopo terapia con SMSA: alla CMR la media dei valori di LVM e LVMi si riduceva da 151±17 g e 77±9 g/m2 a 144±24 g e 70±11 g/m2, rispettivamente (p=0.047 e p&lt;0.0001, rispettivamente). La riduzione del LVMi dopo terapia con SMSA (ΔLVMi) era maggiore nei pazienti con acromegalia controllata (-8.2±4.2 g/m2) rispetto ai pazienti con malattia non controllata (-4.0±5.3 g/m2, p&lt;0.005). Fra i pazienti con ipertrofia VS al momento dell’arruolamento (n=10), sei presentavano ΔLVMi durante la terapia con SMSA, ΔLVMi si verificava nei pazienti con o senza ipertrofia VS basalmente (-5.5±1.7 g/m2 e -5.5±1.7 g/m2 , rispettivamente p=1); fra i pazienti con ipertrofia VS, ΔLVMi tendeva ad essere maggiore fra i pazienti con malattia controllata piuttosto che in quelli con malattia non controllata, sebbene non raggiungendo la significatività statistica (-6.4±4.1 g/m2 e -3.7±5.5 g/m2, p= 0.461). Le variazioni di LVMi non sono risultate diverse nei pazienti con e senza ipertensione arteriosa (-5.6±3.1 g/m2 and -4.8±5.3 g/m2, p=0.731). Inoltre, la riduzione di LVMi non è correlata con la durata stimata di malattia (r=0.181, p=0.554). Tutti i pazienti non presentavano delayed contrast enhancement dopo iniezione di gadolinio, indicando l’assenza di fibrosi del miocardio, sia basalmente che durante la terapia con SMSA. All’ecocardiografia la media di LVMi si riduceva da 110±24 g/m2 a 100±20 g/m2, dopo terapia con SMSA (p=0.026). Cinque pazienti (36%) presentavano ipertrofia VS e i restanti pazienti presentavano LVMi compreso nel range di normalità alla diagnosi. L’ipetrofia VS regrediva in 2 su 5 pazienti dopo terapia con SMSA (p=0.500); non sono state trovate correlazioni fra i cambiamenti di LVMi dopo terapia con SMSA e cambiamenti delle concentrazioni sieriche di IGF-1 (r=0.093, p=0.762). La funzione diastolica, ridotta in 4 patienti (29%) al basale migliorava in un paziente dopo terapia con SMSA.<br>Conclusioni: sebbene l’ecocardiografia rimanga l’esame di prima linea per la valutazione della massa e la funzione cardiaca, riteniamo che la CMR, seppur con i limiti legati alla scarsa disponibilità dei macchinari e all’alto costo, possa avere uno spazio importante nel follow-up cardiologico di pazienti acromegalici selezionati in particolare in quelli che richiedono una valutazione più accurata delle alterazioni della massa ventricolare sinistra, soprattutto nelle prime fasi del trattamento con SMSA, che può non essere rilevato all’ecocardiografia. I risultati degli studi condotti hanno permesso di documentare che i pazienti acromegalici presentano: a) un elevata frequenza di ipertrofia ventricolare sinistra; b) l’assenza di fibrosi miocardica, sebbene sia probabile un aumento del contenuto di collagene interstiziale. Da questo lavoro emerge inoltre che l’utilizzo di metodiche di imaging caratterizzate da elevata sensibilità, come la CMR permette di riconoscere una maggiore prevalenza delle alterazioni cardiache tipiche della malattia acromegalia durante la terapia con SMSA rispetto a quanto evidenziato con il tradizionale esame ecocardiografico. Questo dato, suggerisce l’importanza dell’imaging cardiaco nell’attuale inquadramento clinico del paziente acromegalico. Le alterazioni morfo-funzionali evidenziabili da queste metodiche possono rappresentare un indice periferico di attività di malattia in grado di indirizzare il medico nella scelta del più corretto iter terapeutico.<br>
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