• complicanze microvascolari
• diabete mellito tipo 1
• diabete mellito tipo 2
• insulino resistenza
• malattia cardiovascolare
• malattia renale cronica
• mortalità
• sindrome metabolica

Riassunto

Background: Negli ultimi 30 anni, tra gli adulti con diabete, i tassi di mortalità per tutte le cause sono diminuiti del 20% ogni 10 anni, quelli di mortalità per cause cardiovascolari del 32%. Questi stessi tassi di mortalità sono diminuiti significativamente anche tra le persone senza diabete. Il calo di tali tassi di mortalità è stato però significativamente maggiore tra le persone con diabete rispetto a quelle senza. Così, negli anni, l’eccesso di mortalità registrato tra le persone con diabete rispetto alla popolazione non diabetica si è ridotto di circa la metà.
Accanto al calo della mortalità è stata registrata anche una riduzione dell'incidenza delle complicanze cardiovascolari sia tra i pazienti con diabete di tipo 1 (DMT1) che in quelli con diabete di tipo 2 (DMT2). Gli esiti non fatali sono diminuiti in maniera più sensibile tra i pazienti con entrambi i tipi di diabete rispetto ai controlli: tra i pazienti con DMT1 è stata osservata una riduzione maggiore del 40% degli eventi cardiovascolari, tra i pazienti con DMT2 una riduzione maggiore del 20%.
Ciononostante, un eccesso di mortalità e un eccesso di eventi vascolari maggiori non fatali rispetto alla popolazione non diabetica rimane sia negli individui con DMT1 che in quelli con DMT2.
Tuttavia, sia la mortalità per tutte le cause che il rischio di eventi vascolari fatali e non fatali tra le persone con diabete, rispetto a quelli registrati nella popolazione generale, variano notevolmente, da un ampio eccesso di rischio in certi gruppi di pazienti a rischi minori, sovrapponibili a quelli della popolazione generale, a seconda dell'età, del controllo glicemico e delle coesistenza di complicanze e soprattutto di nefropatia.

Obiettivi: Scopo del nostro studio è stato quello di identificare metodi semplici, convenienti ed economici al fine di migliorare la predizione del rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi vascolari in due coorti di soggetti, rispettivamente con DMT1 e DMT2 e, in prospettiva, di personalizzare gli interventi di prevenzione.
Nella coorte con DMT1 primo obiettivo è stato determinare la prevalenza di differenti fenotipi di “diabetic kidney disease” (DKD), descrivere l’associazione con altre complicanze del diabete e identificare differenze nei fattori associati ai diversi fenotipi. In questa stessa coorte abbiamo valutato, come secondo obiettivo, l’impatto dei diversi fenotipi di DKD sulla mortalità per tutte le cause e sull’incidenza di eventi vascolari maggiori. Terzo obiettivo è stato quello di valutare il ruolo del cluster di complicanze microvascolari (“microvascular burden”) sul rischio di eventi vascolari maggiori e sulla mortalità per tutte le cause. In questa stessa coorte abbiamo infine verificato la possibilità di individuare tra gli individui con DMT1 i soggetti ad elevato rischio per mezzo di diversi strumenti quali: l’EURODIAB PCS risk score (obiettivo 4), “estimated Glucose Disposal Rate” (eGDR) score (obiettivo 5) e il “Metabolic Syndrome” (MetS) score (obiettivo 6).
Parallelamente, in una coorte di soggetti con DMT2, abbiamo valutato la distribuzione dei fenotipi di DKD, la loro associazione con altre complicanze del diabete e le eventuali differenze nei fattori associati (obiettivo 1); studiato l’associazione dei fenotipi di DKD con la mortalità per tutte le cause e con l’incidenza di eventi vascolari maggiori (obiettivo 2). Inoltre, in analogia a quanto realizzato nella coorte di soggetti con DMT1, abbiamo valutato il ruolo del “microvascular burden” sulla mortalità per tutte le cause e sul rischio di eventi vascolari maggiori (obiettivo 3) ed esplorato il potere predittivo sulla mortalità per tutte le cause e sull’incidenza di eventi vascolari maggiori dell’“estimated Glucose Disposal Rate” (eGDR) (obiettivo 4) e del “Metabolic Syndrome” (MetS) score (obiettivo 5).
Materiali e metodi: In questo studio osservazionale, cross-sectional, single-center abbiamo effettuato una stratificazione basale del rischio cardiovascolare e della distribuzione delle complicanze micro e macrovascolari e una valutazione prospettica della mortalità per tutte le cause e dell’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori (evento coronarico e/o evento cerebrovascolare e/o evento vascolare periferico), dell’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e dell’accesso alla dialisi o al trapianto renale (ESRD) in due distinte coorti di pazienti con DMT1 (n. 774) e DMT2 (n. 986), arruolate presso l’Unità Operativa di Malattie Metaboliche e Diabetologia del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Pisa, rispettivamente, tra il 1 gennaio 2001 e il 31 dicembre 2009 e tra il 1 novembre 2002 e il 30 aprile 2004.
I pazienti con malattia renale cronica sono stati classificati nei seguenti fenotipi di DKD: no DKD, solo albuminuria (DKD stadi 1-2), sola riduzione di del filtrato glomerulare stimato (eGFR CKD-EPI; DKD stadi ≥3 senza albuminuria, Alb-DKD stadi ≥3), sia albuminuria che riduzione di eGFR (DKD stadi ≥ 3 con albuminuria, Alb+DKD stadi ≥3). Il “microvascular burden” è stato calcolato mettendo in relazione la retinopatia, la nefropatia e la neuropatia periferica (triopatia microvascolare diabetica). Il punteggio di rischio basato sull’EURODIAB Prospective Complication Study (PCS) è stato calcolato come proposto da Soedamah-Muthu et al. Il modello prognostico EURODIAB PCS valuta il rischio per eventi coronarici, ictus, ESRD, amputazione, cecità e morte per tutte le cause in soggetti con DMT1 sulla base di età, emoglobina glicata (HbA1c), rapporto vita-fianchi (WHR), rapporto albuminuria/creatininuria (ACR) e livelli di HDL. Sulla base del punteggio, possono essere identificati 3 gruppi: punteggio basso (LS ≤15), intermedio (IS 16-19) e alto (HS ≥20). L’eGDR è uno strumento validato per stimare la sensibilità all'insulina. L’equazione per il calcolo dell’eGDR si basa su circonferenza della vita (WC), ipertensione arteriosa ed HbA1c e viene calcolato come segue: eGDR = 21,158 - (0,09 x WC, cm) - (3,407 x ipertensione, si = 1) - (0,551 x HbA1c,%). Il punteggio MetS (per gentile concessione del Dr. Mark DeBoer) è derivato da WC, dalla pressione sistolica (PAS), dal colesterolo HDL e dai trigliceridi con esclusione della glicemia.
Lo stato in vita è stato valutato attraverso il portale Progetto Tessera Sanitaria (http://sistemats1.sanita.finanze.it/wps/portal/). I dati sull’incidenza degli eventi cardiovascolari sono stati ottenuti in collaborazione con l’ARS Toscana (Agenzia Regionale di Sanità) della Regione Toscana. La classificazione delle malattie secondo i codici ICD-9-CM (International Classification of Diseases, 9th Edition, Clinical Modification) è stata utilizzata per rilevare dalle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO) gli eventi vascolari maggiori incidenti e l’accesso alla dialisi o al trapianto renale a partire dalla data di arruolamento nello studio di ciascun soggetto. La durata di osservazione (follow-up) è stato calcolata come intervallo di tempo compreso tra la data di arruolamento e il 31 dicembre 2017 o la data di decesso/data del primo evento CV.

Risultati: Nella nostra coorte con DMT1 il fenotipo DKD non-albuminurico è presente in una percentuale significativa di soggetti (20% di tutte le DKDs, 58% di tutte le DKDs stadi ≥3). Una distribuzione simile dei fenotipi di DKD è stata osservata nei soggetti con DMT2, dove il fenotipo Alb-DKD rappresenta il 16% di tutti i partecipanti con DKD e il 52% di quelli con DKD stadi ≥3. Queste osservazioni contrastano il paradigma “declino della funzionalità renale come conseguenza della comparsa di albuminuria”. Piuttosto, le nostre osservazioni supportano l'ipotesi di due percorsi distinti, uno albuminurico e l’altro non albuminurico (Alb+ e Alb-), nella progressione della patologia renale verso le forme più avanzate di DKD. Questa ipotesi è corroborata dall’osservazione che distinte covariate correlano con i diversi fenotipi di DKD in entrambe le coorti.
Sia nel DMT1 che nel DMT2, il fenotipo Alb-DKD è indipendentemente associato ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (CV) maggiori e un alto tasso di mortalità per tutte le cause, almeno nella stessa misura degli stadi albuminurici DKD 1-2. In entrambi i tipi di DM, il più alto tasso di mortalità è stato osservato in Alb+DKD stadi ≥3 ma, probabilmente a causa di questo alto tasso di mortalità, lo stesso non è stato per l'incidenza degli eventi cardiovascolari. In contrasto con i dati disponibili, nella nostra coorte con DMT1, il fenotipo Alb-DKD stadi ≥3 era associato a un aumentato rischio di ESRD; nel DMT2 il più alto rischio di ESRD è stato invece registrato per il fenotipo Alb+DKD stadi ≥3, senza alcuna associazione tra ESRD e il fenotipo Alb-DKD stadi ≥3
Il carico cumulativo delle complicanze microvascolari influenzava il rischio di mortalità per tutte le cause sia tra gli individui con DMT1 che quelli con DMT2, indipendentemente dai fattori di rischio CV convenzionali. Inoltre, nel DMT1 maggiore è il "carico microvascolare", maggiore è l'incidenza di tutti gli eventi CV maggiori e degli eventi coronarici; nella coorte con DMT2 il “microvascular burden” si associa a una maggiore incidenza di tutti gli eventi CV maggiori e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Inoltre, nel DMT2, il carico microvascolare era anche un predittore forte e indipendente di ESRD, mentre il suo effetto era indebolito dalla correzione per l’EURODIAB PCS score nella coorte con DMT1.
In entrambe le coorti con DMT1 e DMT2, solo i valori più bassi di eGDR erano un predittore indipendente, sebbene solo marginalmente significativo, di morte per qualsiasi causa, anche dopo aggiustamento per le variabili più strettamente correlate all’insulino resistenza. Per quanto riguarda l'incidenza di tutti gli eventi CV maggiori e degli eventi coronarici, l'eGDR risultava essere un debole predittore indipendente nel DMT1; nel DMT2, l'eGDR non era indipendentemente correlato all'incidenza di tutti gli eventi CV e coronarici dopo aggiustamento per i fattori di rischio CV convenzionali. I più bassi valori di eGDR erano correlati sia all'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sia all'incidenza di ESRD solo in DMT2.
Negli individui con DMT1 i punteggi più alti di MetS predicevano la mortalità per tutte le cause, ma non l'incidenza degli eventi CV maggiori, indipendentemente sia dagli altri fattori di rischio CV che dalle singole componenti di MetS. Nessuna associazione è stata osservata con l'incidenza di ESRD. Negli individui con DMT2, i punteggi di MetS superiori al valore mediano predicevano la mortalità per tutte le cause anche dopo correzione per le singole componenti di MetS; gli effetti di MetS score sugli eventi CV maggiori, gli eventi coronarici, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e anche su ESRD sono stati persi solo dopo aggiustamento per le singole componenti di MetS.
Il punteggio di rischio EURODIAB PCS è dedicato al DMT1, quindi è stato applicato solo a questa coorte. Sia il punteggio intermedio che quello alto erano significativamente associati con la mortalità per tutte le cause, con gli eventi CV maggiori, con gli eventi coronarici e anche con l’ESRD dopo correzione per diversi fattori di rischio CV. Tale effetto era più evidente nei soggetti senza precedenti eventi CV al basale.

Conclusioni: rispetto alla popolazione non diabetica, il diabete mellito conferisce un rischio almeno doppio di malattia cardiovascolare, un rischio ancora maggiore di ESRD e di mortalità prematura per tutte le cause e per cause cardiovascolari. Tuttavia, non tutti gli individui con diabete devono essere automaticamente considerati a rischio più elevato. La predizione individuale del rischio è una sfida che richiede misure semplici ed economiche in grado di identificare le persone con un rischio assoluto più elevato al di là dei fattori di rischio convenzionali. Pertanto, lo scopo del nostro studio è stato quello di indagare se diversi strumenti basati su dati prodotti nella pratica clinica erano in grado di discriminare il rischio assoluto di morte per qualsiasi causa e il rischio di eventi cardiovascolari e di ESRD in due distinte coorti di individui con DMT1 e DMT2.
I nostri dati dimostrano che alcuni strumenti facilmente disponibili (fenotipi di DKD, “microvascular burden”) ed altri più recentemente proposti (EURODIAB PCS risk score, eGDR, MetS score) basati su parametri routinariamente messi a disposizione dalla comune pratica clinica possono essere efficaci nell’identificare, sia tra gli individui con DMT1 che tra quelli con DMT2, i soggetti a più elevato rischio di eventi cardiovascolari, di ESRD e di mortalità per tutte le cause.
In una fase successiva e possibilmente ampliando le coorti in studio e/o replicando i risultati da noi ottenuti in coorti distinte, i singoli strumenti potranno essere confrontati tra loro con l’obiettivo di individuare quelli più efficaci e/o quelli più facilmente trasferibili nella pratica quotidiana.
Questi stessi strumenti potranno anche fornire nuovi criteri per arricchire i futuri trials clinici sugli outcomes cardiovascolari e renali identificando coorti di pazienti a rischio molto elevato che potranno ottenere maggiori benefici dal controllo intensivo dei fattori di rischio con le terapie attualmente disponibili e con le terapie del futuro.


Abstract

Background: In the last three decades, all-cause death rates declined by 20% every 10 years among adults with diabetes, while death from vascular causes decreased by 32% every 10 years. Death rates also declined significantly among people without diabetes for both major mortality categories. However, declines in death rates were significantly greater among people with diabetes for both all-causes and vascular causes. Thus, differences in all-cause and vascular disease death between people with and without diabetes were reduced by about a half.
Other than a marked reductions in mortality, also a decrese in the incidence of cardiovascular complications has been found among adults with either type 1 diabetes (T1DM) or type 2 diabetes (T2DM). The rate of nonfatal outcomes was reduced to a greater degree among patients with either type of diabetes than in the respective matched control groups. Patients with T1DM had roughly 40% greater reduction in cardiovascular outcomes than controls, and patients with T2DM had roughly 20% greater reduction than controls.
Nevertheless, an excess mortality and an excess of major non-fatal vascular events compared to the non-diabetic population remains in both individuals with T1DM and those with T2DM.
However, risk of all-cause mortality and risk of fatal and non fatal vascular events among people with diabetes, compared to those recorded in the general population, vary considerably, from a large excess of risk in certain groups of patients to minor risks, overlapping with those of general population, according to age, glycemic control and coexistence of complications, namely nephropathy.

Aims: We aimed to identify simple, convenient and cheap methods for improving risk prediction of all-cause mortality and vascular events in both individuals with T1DM and T2DM and, in perspective, for better targeting preventive therapies.
In the cohort with T1DM the first aim was to determine the prevalence of different diabetic kidney disease (DKD) phenotypes, to describe the association with other diabetes complications and to identify differences in factors associated with different phenotypes. In this same cohort we evaluated, as a second objective, the impact of different DKD phenotypes on all-cause mortality and on incidence of major vascular events. The third objective was to evaluate the role of the microvascular burden on the risk of major vascular events and all-cause mortality. In this same cohort we finally verified the possibility to identify, among individuals with T1DM, the subjects at highest risk of all-cause mortality and major vascular events by means of different instruments such as: the EURODIAB PCS risk score (objective 4), the "estimated Glucose Disposal Rate" (eGDR) score (objective 5) and the "Metabolic Syndrome" (MetS) score (objective 6).
Consistently, in a cohort of subjects with T2DM, we evaluated the distribution of DKD phenotypes, their association with other diabetes complications and the differences in the associated factors (objective 1); studied the association of DKD phenotypes with all-cause mortality and the incidence of major vascular events (objective 2). Moreover, in line to what was achieved in the cohort with T1DM, we evaluated the role of the "microvascular burden" on the risk of major vascular events and on all-cause mortality (objective 3) and explored the predictive power on all-cause mortality and on incidence of major vascular events of the "estimated Glucose Disposal Rate" (eGDR) (objective 4) and of the "Metabolic Syndrome" (MetS) score (objective 5).

Materials and Methods: In this observational, cross-sectional, single-center study we performed a baseline stratification of cardiovascular risk and of distribution of micro and macrovascular complications and a prospective evaluation of all-cause mortality and of incidence of major cardiovascular events (coronary events and/or cerebrovascular events and/or peripheral vascular events), hospitalization for heart failure and access to dialysis or renal transplantation in two distinct cohorts of individuals with T1DM (n. 774) and T2DM (n. 986), enrolled at the outpatient clinic of the Diabetes and Metabolic Diseases Section of the Department of Clinical and Experimental Medicine of the University of Pisa, respectively, between January 1st 2001 and December 31st 2009 and between November 1st 2002 and April 30th 2004.
Subjects with chronic kidney disease were classified in the following DKD phenotypes: no DKD, only albuminuria (DKD stages 1-2), only reduction of estimated glomerular filtration rate (eGFR CKD-EPI; DKD stages ≥3 without albuminuria, Alb-DKD stages ≥3), both albuminuria and reduction of eGFR (DKD stages ≥3 with albuminuria, Alb+DKD stages ≥3). The microvascular disease (MD) burden was assessed by pooling the occurrence of retinopathy, nephropathy and peripheral neuropathy (diabetic microvascular triopathy). The EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) risk score is based on routinely available features such as age, glycated hemoglobin (HbA1c), waist-to-hip ratio (WHR), urinary albumin-to-creatine ratio (ACR) and HDL cholesterol and has been validated to assess the absolute risk of major vascular outcomes (CHD, stroke, ESRD, amputations, blindness) and all-cause death in patients with T1DM. This model identifies three groups at low- (LR, score up to 16), intermediate- (IR, score 16-20) and high- (HR, score higher than 20) absolute risk. “Estimated Glucose Disposal Rate” (eGDR) is a validated clinical tool for estimating insulin sensitivity. eGDR score is based on waist circumference (WC), hypertension, and HbA1c and is calculated as follows: eGDR = 21.158 - (0.09 x WC, cm) - (3.407 x hypertension, yes = 1) - (0.551 x HbA1c, %). MetS score (courtesy of Dr. Mark DeBoer) was derived from WC, systolic blood pressure (sBP), HDL-cholesterol and triglycerides with exclusion of blood glucose.
The vital status has been evaluated by interrogating the portal Progetto Tessera Sanitaria (http://sistemats1.sanita.finanze.it/wps/portal/). Data on the incidence of cardiovascular events were obtained in collaboration with the ARS Toscana (Regional Health Agency) of the Tuscany Region. The classification of diseases according to the ICD-9-CM codes (International Classification of Diseases, 9th Edition, Clinical Modification) was used to detect, from the Hospital Discharge Cards (SDO), major incident vascular events and access to dialysis or renal transplant starting from the date of enrollment in the study of each subject. The follow-up was calculated as the time interval between the date of enrollment and December 31st 2017 or the date of death/date of the first CV event.

Results: We found that the non-albuminuric DKD (Alb-DKD) phenotype is present in a significant proportion of the T1DM population (20% of all DKDs, 58% of DKDs stages ≥3). The same was in T2DM where the Alb-DKD phenotype accounts for 16% of all DKDs and for 52% of DKDs stages ≥3. This challenges the paradigm of “renal functional decline following the appearance of albuminuria”. Rather, our findings support the hypothesis of two distinct pathways (Alb- and Alb+) both potentially progressing to advanced kidney disease. This hypothesis is corroborated by the appreciation that distinct covariates relate to the two DKD phenotypes in both cohorts.
Both in T1DM and in T2DM, the Alb-DKD phenotype is independently associated with an increased risk of major cardiovascular (CV) outcomes and an high all-cause mortality rate, to the same extent as albuminuric stages 1-2 DKD. In both types of DM, the highest mortality rate was observed in Alb+DKD stages ≥3, but, likely due to this high mortality rate, the same was not for the incidence of cardiovascular events. At variance with available data, in our cohort with T1DM, the Alb-DKD stages ≥3 phenotype was associated with an increased risk of ESRD; on the other hand, in T2DM the highest risk of ESRD was observed in the Alb+DKD stages ≥3 phenotype with no excess risk in the Alb-DKD stages ≥3 phenotype.
The cumulative burden of microvascular complications affects the risk of all-cause mortality both among individuals with T1DM as well as those with T2DM independently of conventional cardiovascular risk factors. Furthermore, the greater the extent and severity of the “microvascular burden”, the higher the incidence of all CV outcomes and of coronary events in T1DM, the greater the incidence of all CV outcomes and of hospitalization for heart failure in T2DM. In T2DM, the microvascular burden was also a strong and independent predictor of ESRD, while its role was weakened by the adjustment for the EURODIAB PCS risk score in T1DM.
In both T1DM and T2DM cohorts, only the lowest values of eGDR were a marginally significant independent predictor of death from any cause even after adjustment for those variables more strictly related to insulin resistance. As far as the incidence of all CV outcomes and of coronary events is concerned, eGDR acts as a weak independent predictor in T1DM; in T2DM, eGDR was not independently related to the incidence of all major CV and coronary outcomes after adjustment for conventional CV risk factors. The lowest values of eGDR were related to both hospitalization for heart failure as well as to incidence of ESRD only in T2DM.
In individuals with T1DM the highest MetS scores predict all-cause mortality, but not the incidence of vascular outcomes, indipendent of both other CV risk factors as well as of the single components of MetS. No association was observed with the incidence of ESRD. In individuals with T2DM, MetS scores above the median value predict all-cause mortality even after correction for the single components of MetS; the effects of MetS score on all vascular outcomes, coronary events, hospitalization for heart failure and also on ESRD were lost only after adjustment for the single components of MetS.
The EURODIAB PCS risk score is dedicated to T1DM, thus it has been applied to our T1DM cohort only. In our cohort both the intermediate and the high score were significantly associated both with all-cause mortality, as well as with all CV outcomes, with coronary events and also with ESRD after correction for several cardiovascular risk factors and more so in subjects with no prior CV events at baseline.

Conclusions: Diabetes confers an at least two times excess risk of cardiovascular disease, an even higher excess risk for ESRD and a substantial premature all-cause and cardiovascular mortality. However, individuals with diabetes have not to be automatically considered at higher risk as a whole. Predicting individual risk is challenging and strongly demanding for cheap and routinely available measures able to identify individuals with higher absolute risk over and above the established risk factors. Thus, the aim of our studies was to investigate whether different instruments based on routine health-care data might allow to discrimate absolute risk of death from any-cause and risk of cardiovascular outcomes and ESRD in two distinct cohorts of T1DM and T2DM individuals.
Our studies show that some available tools (DKD phenotypes, "microvascular burden") and other more recently proposed instruments (EURODIAB PCS risk score, eGDR score, MetS score), based on parameters routinely made available by common clinical practice, can be effective in identifing subjects with higher risk of cardiovascular events, ESRD and all-cause mortality among individuals with DMT1 and those with DMT2.
At a later stage and possibly expanding the study cohorts and/or replicating our results in distinct cohorts, the individual tools might be compared each other with the aim of identifying those most effective and/or more easily transferable in everyday clinical practice.
These same tools could also be used as new criteria for enriching future clinical trials on cardiovascular and renal outcomes by identifying very high-risk cohorts of patients who might gain greater absolute benefits from more intensive risk factor control with currently available therapies and forthcoming therapies.