ETD system

Electronic theses and dissertations repository

 

Tesi etd-08122015-210855


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM6
Author
RICCI, FEDERICA
URN
etd-08122015-210855
Title
Leucemia Mieloide Cronica e terapia con gli inibitori delle Tirosin-Kinasi: come l'epigenetica e la farmacocinetica ne influenzano l'efficacia e la tollerabilita'.
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Dott.ssa Galimberti, Sara
relatore Prof. Petrini, Mario
Parole chiave
  • leucemia mieloide cronica
  • imatinib
  • nilotinib
  • farmacodinamica
  • farmacocinetica
  • farmacogenomica
  • polycomb
Data inizio appello
22/09/2015;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
22/09/2018
Riassunto analitico
La Leucemia Mieloide Cronica (CML) è una neoplasia mieloproliferativa cronica derivata dalla trasformazione neoplastica della cellula staminale pluripotente da cui derivano i leucociti, le piastrine ed i globuli rossi; si presenta principalmente come un’espansione delle cellule mieloidi mature, ma anche con progenitori mieloidi immaturi quali promielociti, mielociti e metamielociti. La CML è una patologia contrassegnata dalla traslocazione reciproca bilanciata tra il braccio lungo del cromosoma 9 (9q) e del cromosoma 22 (22q) t(9;22)(q34;q11), la quale porta sia alla formazione di un cromosoma 22 di dimensioni ridotte, denominato “cromosoma Philadelphia”, sia alla formazione di un nuovo gene di fusione ibrido BCR-ABL1.<br>L’avvento dei farmaci inibitori delle tirosin-kinasi (TKIs) ha rivoluzionato drasticamente il trattamento di tale neoplasia, prima Imatinib nel 2001, a seguire i TKIs di seconda generazione (Dasatinib e Nilotinib) ed infine quelli di terza (Ponatinib e Bosutinib). Nonostante questo, in un certo numero di pazienti si manifesta, comunque, una refrattarietà o una intolleranza alla terapia.<br>L’obiettivo del nostro studio è stato quello di identificare i fattori che condizionano l’efficacia e la tossicità dei TKIs, in particolar modo di Imatinib e di Nilotinib, valutando: 1) l’aderenza dei pazienti alla terapia cronica mediante un questionario anonimo a risposte multiple; 2) il possibile ruolo delle caratteristiche cliniche dei pazienti (età, sesso, altezza, peso, BMI, creatinina, albumina e a-1 glicoproteina acida) nella farmacogenetica, nell’efficacia e nella tossicità di Imatinib; 3) la possibile influenza dei polimorfismi (SNPs) dei trasportatori di membrana hOCT1, ABCB1, ABCG2, SLCO1B3 sulla farmacogenomica di Imatinib e Nilotinib; 4) la valutazione degli aspetti di epigenetica attraverso la valutazione di come i livelli di espressione dei geni del gruppo Polycomb possano correlare con la risposta ad Imatinib.<br>Dai dati raccolti su 33 uomini e 27 donne, arruolati nel protocollo TIKlet, abbiamo dimostrato che i livelli di a-1 glicoproteina acida ed il polimorfismo di hOCT1 c.480C&gt;G influenzano significativamente la clearance di Imatinib.<br>Per quanto concerne Nilotinib, grazie al modello farmacocinetico da noi messo a punto, si è potuto evidenziare come il rate di eliminazione sia influenzato sia dal BMI sia dal polimorfismo ABCB1 c.2677G&gt;T/A. Inoltre, SLCO1B3 c.334T&gt;G è significativamente associato alla biodisponibilità di Nilotinib; infatti, il genotipo wild-type TT è associato ad un aumento di biodisponibilità, che, invece, non avviene per i polimorfismi GT e GG. Allo stesso tempo i pazienti aventi l’allele SCLO1B3 c.521C impiegano più tempo per poter raggiungere la risposta citogenetica completa e la<br>riduzione di 3 logaritmi del trascritto BCR-ABL. In parallelo, le proteine del gruppo Polycomb (PcGs) sono dei repressori epigenetici implicati nella<br>progressione della CML e nella resistenza alla terapia. Abbiamo misurato l’espressione di 8 PcGs prima e dopo tre mesi di trattamento con Imatinib da campioni di midollo osseo derivanti da 30 pazienti. L’espressione di BMI1, PHC3, CBX6 e CBX7 è risultata significativamente aumentata<br>durante il trattamento con il TKI; in particolare, abbiamo dimostrato come l’incremento di BMI1 impatti negativamente sulla prognosi, anche nel sottogruppo dei pazienti già a prognosi sfavorevole per la presenza del polimorfismo di hOCT1.<br>In conclusione, questo studio ci ha consentito di dimostrare come gli aspetti farmacocinetici e farmacogenomici possano essere importanti nella gestione del paziente con CML, a partire dalla conferma dell’assunzione del farmaco fino alla possibilità, attraverso l’analisi di pochi<br>polimorfismi, di scegliere più opportunamente il tipo di farmaco da utilizzare in prima linea.
File