Tesi etd-08122015-210855 |
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Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM6
Autore
RICCI, FEDERICA
URN
etd-08122015-210855
Titolo
Leucemia Mieloide Cronica e terapia con gli inibitori delle Tirosin-Kinasi: come l'epigenetica e la farmacocinetica ne influenzano l'efficacia e la tollerabilità
Dipartimento
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Relatori
relatore Dott.ssa Galimberti, Sara
relatore Prof. Petrini, Mario
relatore Prof. Petrini, Mario
Parole chiave
- farmacocinetica
- farmacodinamica
- farmacogenomica
- imatinib
- leucemia mieloide cronica
- nilotinib
- polycomb
Data inizio appello
22/09/2015
Consultabilità
Completa
Riassunto
La Leucemia Mieloide Cronica (CML) è una neoplasia mieloproliferativa cronica derivata dalla trasformazione neoplastica della cellula staminale pluripotente da cui derivano i leucociti, le piastrine ed i globuli rossi; si presenta principalmente come un’espansione delle cellule mieloidi mature, ma anche con progenitori mieloidi immaturi quali promielociti, mielociti e metamielociti. La CML è una patologia contrassegnata dalla traslocazione reciproca bilanciata tra il braccio lungo del cromosoma 9 (9q) e del cromosoma 22 (22q) t(9;22)(q34;q11), la quale porta sia alla formazione di un cromosoma 22 di dimensioni ridotte, denominato “cromosoma Philadelphia”, sia alla formazione di un nuovo gene di fusione ibrido BCR-ABL1.
L’avvento dei farmaci inibitori delle tirosin-kinasi (TKIs) ha rivoluzionato drasticamente il trattamento di tale neoplasia, prima Imatinib nel 2001, a seguire i TKIs di seconda generazione (Dasatinib e Nilotinib) ed infine quelli di terza (Ponatinib e Bosutinib). Nonostante questo, in un certo numero di pazienti si manifesta, comunque, una refrattarietà o una intolleranza alla terapia.
L’obiettivo del nostro studio è stato quello di identificare i fattori che condizionano l’efficacia e la tossicità dei TKIs, in particolar modo di Imatinib e di Nilotinib, valutando: 1) l’aderenza dei pazienti alla terapia cronica mediante un questionario anonimo a risposte multiple; 2) il possibile ruolo delle caratteristiche cliniche dei pazienti (età, sesso, altezza, peso, BMI, creatinina, albumina e a-1 glicoproteina acida) nella farmacogenetica, nell’efficacia e nella tossicità di Imatinib; 3) la possibile influenza dei polimorfismi (SNPs) dei trasportatori di membrana hOCT1, ABCB1, ABCG2, SLCO1B3 sulla farmacogenomica di Imatinib e Nilotinib; 4) la valutazione degli aspetti di epigenetica attraverso la valutazione di come i livelli di espressione dei geni del gruppo Polycomb possano correlare con la risposta ad Imatinib.
Dai dati raccolti su 33 uomini e 27 donne, arruolati nel protocollo TIKlet, abbiamo dimostrato che i livelli di a-1 glicoproteina acida ed il polimorfismo di hOCT1 c.480C>G influenzano significativamente la clearance di Imatinib.
Per quanto concerne Nilotinib, grazie al modello farmacocinetico da noi messo a punto, si è potuto evidenziare come il rate di eliminazione sia influenzato sia dal BMI sia dal polimorfismo ABCB1 c.2677G>T/A. Inoltre, SLCO1B3 c.334T>G è significativamente associato alla biodisponibilità di Nilotinib; infatti, il genotipo wild-type TT è associato ad un aumento di biodisponibilità, che, invece, non avviene per i polimorfismi GT e GG. Allo stesso tempo i pazienti aventi l’allele SCLO1B3 c.521C impiegano più tempo per poter raggiungere la risposta citogenetica completa e la
riduzione di 3 logaritmi del trascritto BCR-ABL. In parallelo, le proteine del gruppo Polycomb (PcGs) sono dei repressori epigenetici implicati nella
progressione della CML e nella resistenza alla terapia. Abbiamo misurato l’espressione di 8 PcGs prima e dopo tre mesi di trattamento con Imatinib da campioni di midollo osseo derivanti da 30 pazienti. L’espressione di BMI1, PHC3, CBX6 e CBX7 è risultata significativamente aumentata
durante il trattamento con il TKI; in particolare, abbiamo dimostrato come l’incremento di BMI1 impatti negativamente sulla prognosi, anche nel sottogruppo dei pazienti già a prognosi sfavorevole per la presenza del polimorfismo di hOCT1.
In conclusione, questo studio ci ha consentito di dimostrare come gli aspetti farmacocinetici e farmacogenomici possano essere importanti nella gestione del paziente con CML, a partire dalla conferma dell’assunzione del farmaco fino alla possibilità, attraverso l’analisi di pochi
polimorfismi, di scegliere più opportunamente il tipo di farmaco da utilizzare in prima linea.
L’avvento dei farmaci inibitori delle tirosin-kinasi (TKIs) ha rivoluzionato drasticamente il trattamento di tale neoplasia, prima Imatinib nel 2001, a seguire i TKIs di seconda generazione (Dasatinib e Nilotinib) ed infine quelli di terza (Ponatinib e Bosutinib). Nonostante questo, in un certo numero di pazienti si manifesta, comunque, una refrattarietà o una intolleranza alla terapia.
L’obiettivo del nostro studio è stato quello di identificare i fattori che condizionano l’efficacia e la tossicità dei TKIs, in particolar modo di Imatinib e di Nilotinib, valutando: 1) l’aderenza dei pazienti alla terapia cronica mediante un questionario anonimo a risposte multiple; 2) il possibile ruolo delle caratteristiche cliniche dei pazienti (età, sesso, altezza, peso, BMI, creatinina, albumina e a-1 glicoproteina acida) nella farmacogenetica, nell’efficacia e nella tossicità di Imatinib; 3) la possibile influenza dei polimorfismi (SNPs) dei trasportatori di membrana hOCT1, ABCB1, ABCG2, SLCO1B3 sulla farmacogenomica di Imatinib e Nilotinib; 4) la valutazione degli aspetti di epigenetica attraverso la valutazione di come i livelli di espressione dei geni del gruppo Polycomb possano correlare con la risposta ad Imatinib.
Dai dati raccolti su 33 uomini e 27 donne, arruolati nel protocollo TIKlet, abbiamo dimostrato che i livelli di a-1 glicoproteina acida ed il polimorfismo di hOCT1 c.480C>G influenzano significativamente la clearance di Imatinib.
Per quanto concerne Nilotinib, grazie al modello farmacocinetico da noi messo a punto, si è potuto evidenziare come il rate di eliminazione sia influenzato sia dal BMI sia dal polimorfismo ABCB1 c.2677G>T/A. Inoltre, SLCO1B3 c.334T>G è significativamente associato alla biodisponibilità di Nilotinib; infatti, il genotipo wild-type TT è associato ad un aumento di biodisponibilità, che, invece, non avviene per i polimorfismi GT e GG. Allo stesso tempo i pazienti aventi l’allele SCLO1B3 c.521C impiegano più tempo per poter raggiungere la risposta citogenetica completa e la
riduzione di 3 logaritmi del trascritto BCR-ABL. In parallelo, le proteine del gruppo Polycomb (PcGs) sono dei repressori epigenetici implicati nella
progressione della CML e nella resistenza alla terapia. Abbiamo misurato l’espressione di 8 PcGs prima e dopo tre mesi di trattamento con Imatinib da campioni di midollo osseo derivanti da 30 pazienti. L’espressione di BMI1, PHC3, CBX6 e CBX7 è risultata significativamente aumentata
durante il trattamento con il TKI; in particolare, abbiamo dimostrato come l’incremento di BMI1 impatti negativamente sulla prognosi, anche nel sottogruppo dei pazienti già a prognosi sfavorevole per la presenza del polimorfismo di hOCT1.
In conclusione, questo studio ci ha consentito di dimostrare come gli aspetti farmacocinetici e farmacogenomici possano essere importanti nella gestione del paziente con CML, a partire dalla conferma dell’assunzione del farmaco fino alla possibilità, attraverso l’analisi di pochi
polimorfismi, di scegliere più opportunamente il tipo di farmaco da utilizzare in prima linea.
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