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Tesi etd-08042008-170411


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
BOTTICI, VALERIA
URN
etd-08042008-170411
Title
GENETICA DEL CARCINOMA MIDOLLARE DELLA TIROIDE E SUE IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Settore scientifico disciplinare
MED/13
Corso di studi
SCIENZE ENDOCRINE E METABOLICHE
Commissione
Relatore Prof. Elisei, Rossella
Parole chiave
  • inibitori tirosino chinasici
  • carcinoma midollare tiroide
  • RET
Data inizio appello
02/09/2008;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) rappresenta circa il 5-10% di tutti i tumori della tiroide e può presentarsi sia in forma sporadica (80%) che familiare (20%).
Il comportamento biologico del CMT è meno favorevole rispetto a quello degli altri carcinomi ben differenziati della tiroide: sia la cura che la sopravvivenza di questi pazienti dipende dallo stadio della malattia che a sua volta dipende dalla precocità della diagnosi. Il trattamento iniziale del CMT consiste nella tiroidectomia totale e linfoadenectomia del compartimento centrale di principio. Tuttavia, anche dopo interventi chirurgici molto aggressivi, circa il 70% dei pazienti, per lo più quelli con evidenza di malattia extratiroidea, presentano persistenti elevati valori di Calcitonina. Il carcinoma midollare metastatico della tiroide ha in genere un decorso relativamente indolente, e pazienti con metastatizzazione epatica e polmonare possono sopravvivere diversi anni senza alcun trattamento se non quelli strettamente sintomatici. L’utilizzo della chemioterapia in questa forma neoplastica è pertanto limitato ai soggetti con evidenza di malattia metastatica rapidamente progressiva; tuttavia, tutti gli schemi terapeutici finora utilizzati hanno mostrato scarsa efficacia. E’ noto che l’attivazione del proto-oncogene RET mediante mutazione puntiforme gioca un ruolo chiave nella carcinogenesi tiroidea: la recente scoperta di farmaci inibitori dei recettori tirosino-chinatici con attività specifica per il gene RET, responsabile sia delle forme ereditarie sia del 50% delle forme sporadiche, ha aperto nuove speranze di successo terapeutico. Anche il processo angiogenetico è regolato in maniera decisiva da sistemi recettoriali ad attività tirosino-kinasica.
ZD6474 (vandetanib) è un inibitore tirosino-kinasico dotato di potente attività inibitoria (IC50= 40 nM) del recettore 2 del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR-2), con attività inibitoria a concentrazioni sub-micromolari su RET (IC50= 100 nM), su Flt-4 (VEGF receptor-3: IC50= 110 nM) e sul recettore per il fattore di crescita epidermico EGF (IC50= 500 nM).
Scopo del presente lavoro è stato quello di eseguire una valutazione clinica preliminare dei risultati della terapia con ZD6474 (Zactima, AstraZeneca) su un totale di 27 pazienti affetti da CMT o localmente avanzato, non più suscettibili di terapia chirurgica radicale e chemioterapia, trattati presso il Dipartimento di Endocrinologia dell’Università di Pisa con Zactima o placebo.
Poiché il razionale terapeutico del farmaco è quello di agire sui recettori tirosino-kinasici, tra cui RET, laddove possibile abbiamo studiato la presenza di una mutazione somatica o germinale di RET nei pazienti inclusi nello studio, per verificare l’eventuale correlazione tra la risposta al trattamento e la presenza della mutazione di RET.
Poiché la maggior parte dei pazienti inclusi nello studio presentavano una malattia relativamente aggressiva e una elevata frequenza di mutazioni di RET, abbiamo ampliato l’analisi di RET in una serie di 100 pazienti affetti da CMT sporadico con un follow-up medio di 10 anni per valutare il ruolo prognostico.
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