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Archivio digitale delle tesi discusse presso l'Università di Pisa

Tesi etd-07292022-102350


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM6
Autore
SIMEONE, CLAUDIO
URN
etd-07292022-102350
Titolo
Ruolo delle proteine BET nell’infiammazione microvascolare nell’uomo in un modello di danno metabolico precoce
Dipartimento
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Relatori
relatore Prof. Taddei, Stefano
correlatore Dott. Mengozzi, Alessandro
Parole chiave
  • epigenetics
  • epigenetica
  • endothelial dysfunction
  • disfunzione endoteliale
  • cardiovascular diseases
  • malattie cardiovascolari
  • cardiometabolism
  • cardiometabolismo
  • microcirculation
  • microcircolo
  • infiammazione a basso grado
  • low-grade inflammatory state
  • BET proteins
  • proteine BET
  • PVAT
  • obesità
  • obesity
  • micromyography
  • micromiografia
Data inizio appello
27/09/2022
Consultabilità
Non consultabile
Data di rilascio
27/09/2092
Riassunto
Nel XXI secolo le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morbilità e mortalità a livello globale. Nonostante le nuove ed efficaci terapie mediche, nei pazienti in cui il trattamento inizi tardivamente, il rischio cardiovascolare residuo rimane elevato e porta al sovraffollamento dei sistemi sanitari.
Accanto ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolari, a causa delle dirompenti trasformazioni epidemiologiche che caratterizzano la società contemporanea, l’invecchiamento e le patologie metaboliche stanno assumendo sempre maggior rilievo. La società contemporanea ed in particolar modo i Paesi più ricchi, sono infatti caratterizzati da un aumento della durata media della vita e da una sovrabbondanza di nutrienti che promuovono un invecchiamento non sano e l’insorgenza di disturbi del metabolismo. Inoltre, queste due entità mostrano molti punti in comune in termini di vie di danno.
In questo il sistema vascolare ed in particolare i piccoli vasi, diffusi ubiquitariamente nel nostro organismo, svolgono una parte centrale. Il ruolo fondamentale del microcircolo e, nel dettaglio, del suo endotelio, e il suo stretto legame con “l’infiammazione metabolica” correlata all’eccesso di nutrizione e a patologie quali obesità, sindrome metabolica e diabete, lo rendono un affascinante e potenziale bersaglio di terapie atte a preservare il fenotipo cardiometabolico.
La disfunzione endoteliale, momento precocissimo di danno cardiometabolico, risulta essere fortemente collegata a questo modesto stato infiammatorio cronico, a sua volta sia causa che conseguenza di modificazioni epigenetiche a livello microvascolare. Queste ultime persistono anche quando lo stimolo viene rimosso, costituendo una “cicatrice epigenetica” o una “memoria metabolica” e giustificando quella parte di rischio cardiovascolare non aggredibile neanche dalle più recenti terapie.
Lo scopo di questa tesi è analizzare i meccanismi epigenetici di danno metabolico microvascolare che promuovono l’inizio della transizione da un fenotipo sano ad uno cardiometabolicamente danneggiato. In particolare, la tesi si focalizzerà sul ruolo della famiglia delle proteine BET, gli effetti della loro inibizione e i potenziali risvolti terapeutici.
Le proteine BET, essenziali regolatori del metabolismo cellulare, promuovono l’innesco dell’infiammazione cronica e della disfunzione endoteliale microvascolare in risposta a particolari stimoli metabolici.
Facendo forza di un setting ad alta complessità peculiare nel nostro laboratorio di ricerca, che permette valutazioni ex-vivo di funzione microvascolare direttamente sull’uomo tramite il sistema micromiografo a pressione-arteriola, abbiamo reclutato una piccola coorte di soggetti (n=23) divisi in sani (n=10) e pazienti con obesità (n=13) ma privi di altra comorbidità. In questa popolazione verrà analizzato il ruolo delle proteine BET nell’infiammazione microvascolare dell’uomo mediante l’utilizzo di RVX-208, una nuova molecola in grado di inibire, tramite meccanismi epigenetici, il dominio BRD4 delle suddette proteine. Esploreremo qualitativamente e quantitativamente il beneficio in termini di funzione microcircolatoria, andando quindi a definire i pathways di danno principalmente coinvolti. Il contesto altamente traslazionale del nostro lavoro pilota fornirà spunti importanti per future osservazioni e studi clinici mirati all’individuazione di nuovi bersagli terapeutici e allo sviluppo di nuove molecole finalizzate a ridurre il rischio cardiovascolare residuo.


In the 21st century, cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality globally. Despite new and effective medical therapies, residual cardiovascular risk remains high and leads to overcrowding of health systems in patients whose treatment begins late.
Alongside the traditional cardiovascular risk factors, due to the disruptive epidemiological transformations that characterize contemporary society, aging and metabolic diseases are becoming increasingly important. Contemporary society, and especially the richest countries, are in fact characterized by an increase in the average life span and an overabundance of nutrients that promote unhealthy aging and the onset of metabolic disorders. Furthermore, these two entities show many points in common in terms of damage pathways.
In this the vascular system and in particular the small vessels, ubiquitously diffused in our organism, play a central part. The fundamental role of the microcirculation and, in particular, of its endothelium, and its close link with "metabolic inflammation" related to excess nutrition and diseases such as obesity, metabolic syndrome and diabetes, make it a fascinating and potential target of therapies aimed at preserving the cardiometabolic phenotype.
Endothelial dysfunction, a very early moment of cardiometabolic damage, is strongly linked to this modest chronic inflammatory state, in turn both the cause and consequence of epigenetic modifications at the microvascular level. The latter persist even when the stimulus is removed, constituting an "epigenetic scar" or a "metabolic memory" and justifying that part of cardiovascular risk that cannot be attacked even by the most recent therapies.
The purpose of this thesis is to analyze the epigenetic mechanisms of microvascular metabolic damage that promote the initiation of the transition from a healthy to a cardiometabolically damaged phenotype. In particular, the thesis will focus on the role of the BET protein family, the effects of their inhibition and potential therapeutic implications.
BET proteins, essential regulators of cellular metabolism, promote the triggering of chronic inflammation and microvascular endothelial dysfunction in response to particular metabolic stimuli.
Using a highly complex setting peculiar to our research laboratory, which allows ex vivo assessments of microvascular function directly on humans through the pressure-arteriole micromiograph system, we recruited a small cohort of subjects (n = 23) divided in healthy patients (n = 10) and patients with obesity (n = 13) but without other comorbidities. In this population, the role of BET proteins in human microvascular inflammation will be analyzed through the use of RVX-208, a new molecule capable of inhibiting, through epigenetic mechanisms, the BRD4 domain of the aforementioned proteins. We will qualitatively and quantitatively explore the benefit in terms of microcirculatory function, thus going to define the damage pathways mainly involved. The highly translational context of our pilot work will provide important insights for future observations and clinical studies aimed at identifying new therapeutic targets and developing new molecules aimed at reducing residual cardiovascular risk.
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