• amiloidosi
• amiloidosi cardiaca
• amyloidosis
• ATTR
• transthyretin
• transtiretina
• TTR

La transtiretina (TTR), precedentemente denominata prealbumina, è una proteina plasmatica omotetramerica secreta dal fegato nel sangue e, in minor quantità, dal plesso coroideo nel liquido cerebrospinale. La forma monomerica della TTR ha un peso molecolare di 14 kDa e, nel plasma, esiste in forma tetramerica (55 kDa) derivante dall’associazione di due omodimeri (37 kDa). Il ruolo fisiologico della TTR è quello di legare e trasportare in circolo il complesso retinolo-proteina legante il retinolo (RBP) e l’ormone tiroideo tiroxina (T4), grazie alla presenza di tasche di legame che si realizzano nella struttura del tetramero. Il ripiegamento errato e l’aggregazione della TTR in questi fluidi porta a disfunzioni tissutali con conseguenti fenotipi clinici delle amiloidosi ATTR.
In generale, è noto che i livelli plasmatici di TTR aumentano gradualmente dopo la nascita fino al raggiungimento di un valore soglia intorno ai 20 anni che rimane stabile nell’adulto, con concentrazioni comprese tra i 20 e i 40 mg/dl, per poi decrescere nuovamente con l’avanzare dell’età. Negli ultimi anni, l’interesse per lo studio medico-patologico della TTR è aumentato perché si è visto che questa proteina è coinvolta in diverse patologie, tutte accomunate dalla deposizione tissutale di strutture fibrillari insolubili che determinano amiloide. La suddetta deposizione è determinata dal ripiegamento errato e dall’aggregazione della TTR, e il cuore è uno degli organi bersaglio in cui più frequentemente si deposita amiloide. Il coinvolgimento cardiaco può essere riconducibile a tre forme eziologiche distinte, due delle quali sono dovute a mutazioni in grado di generare varianti strutturali della proteina TTR associata a polineuropatia amiloide familiare (FAP, Familial Amyloid Polineuropathy) e a cardiomiopatia amiloide familiare (FAC, Familial Amyloid Cardiomiopathy). La terza, ovvero l’amiloidosi da transtiretina wild type (ATTRwt), in passato detta amiloidosi senile sistemica (SSA, Senile Systemic Amyloidosis), è invece dovuta a depositi di TTR non mutata ed è di forte interesse perché non sono ancora noti i meccanismi che destabilizzano la struttura tetramerica della proteina wild type favorendo la fibrillogenesi.
Il progetto di tesi si focalizza sulla caratterizzazione delle varie forme di TTR presenti nel plasma in soggetti sani e in pazienti con amiloidosi trattati o meno con un farmaco stabilizzante la proteina. A questo scopo è stata messa a punto una tecnica elettroforetica in grado di individuare le principali forme di TTR presenti in circolo. La metodica è risultata sufficientemente sensibile da mostrare delle differenze nelle varie forme di TTR dei pazienti affetti da ATTRwt rispetto ai soggetti non amiloidotici. Inoltre, è stato valutato l’effetto di un agente detergente, di un agente riducente e del calore sulla stabilità delle varie forme di TTR circolanti sia nei pazienti che nei soggetti sani.