• bevacizumab
• BRCA
• carcinoma ovarico
• chemioterapia
• chirurgia citoriduttiva primaria
• outcome

BACKGROUND. Il carcinoma ovarico occupa il settimo posto tra i tumori maligni diagnosticati nella donna e rappresenta circa il 30% delle neoplasie dell’apparato genitale femminile. L’attuale standard di trattamento della malattia avanzata consiste nella chirurgia citoriduttiva primaria (Peritoneal Debulking surgery, PDS) seguita da chemioterapia a base di carboplatino (CBDCA) e taxolo (PTX); sebbene sia una malattia sensibile alla chemioterapia, la prognosi rimane infausta. La ricerca degli ultimi anni ha quindi cercato di sviluppare nuove terapie a bersaglio molecolare da affiancare alla terapia standard (Bevacizumab e PARP inibitori). Recenti studi hanno osservato un migliore outcome clinico dei carcinomi ovarici associati a mutazione germinale di BRCA (gBRCAm), che è anche fattore predittivo di sensibilità al trattamento con i nuovi PARP inibitori.
OBIETTIVI DELLA TESI: i. L’ analisi della sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival PFS) e della sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato di alto grado con i fattori prognostici clinici, patologici e biologici; ii. Lo studio del comportamento clinico del carcinoma ovarico recidivante in funzione (iia) dell’utilizzo o meno del Bevacizumab nel trattamento di prima linea e (iib) del gBRCA.
METODI: In questa tesi sono state analizzate retrospettivamente 143 pazienti affette da carcinoma ovarico di alto grado in stadio FIGO III-IV sottoposte a PDS seguita da chemioterapia a base di CBDCA e PTX; in 71 pazienti era stato aggiunto a questa terapia il bevacizumab. Era disponibile il risultato del test gBRCA in 99 pazienti.
RISULTATI: i) Le percentuali di citoriduzione completa (58,7%), le percentuali di risposte cliniche complete (81,8%), la PFS a 5 anni (25,6%) e la OS a 5 anni (65,1%) sono in accordo con i dati della letteratura. La malattia residua dopo chirurgia e la risposta clinica al trattamento di prima linea correlano significativamente sia con la PFS sia con la OS. La presenza di ascite correla con la OS. iia) Le percentuali di risposta completa al trattamento primario sono maggiori nelle pazienti che hanno ricevuto il bevacizumab rispetto a quelle che non lo hanno ricevuto e le percentuali di ripresa di malattia nelle complete responders sono più basse in chi ha ricevuto l’antiangiogenetico rispetto a chi non lo ha ricevuto. Tuttavia, nelle complete responders andate incontro a ripresa di malattia, abbiamo osservato una peggior sopravvivenza post-recidiva nelle pazienti trattate con il Bevacizumab rispetto a quelle non trattate (p<0.001). In chi ha ricevuto l’antiangiogenico, abbiamo osservato un trend a una migliore PFS a 2 anni (si versus no: 65,0% versus 46,5%, p=0,074) che viene successivamente perso a 5 anni (si versus no: 17,7% versus 27,4%, p=0,396), senza alcun vantaggio in termini di OS, in accordo con i dati della letteratura. iib) Analizzando i pattern di sviluppo di platino-resistenza in funzione del gBRCA, abbiamo osservato che le pazienti gBRCAm vanno incontro a sviluppo di platino-resistenza dopo un più lungo intervallo di tempo (46 mesi versus 32 mesi, p=0,8123) rispetto a quelle senza mutazione BRCA (gBRCAwt). Analizzando le complete responders andate incontro a ripresa di malattia, abbiamo riscontrato un trend ad una miglior sopravvivenza dopo la recidiva nelle pazienti gBRCm rispetto a quelle gBRCwt.
CONCLUSIONI: il comportamento biologico della ripresa di malattia sembra essere diverso nelle pazienti trattate con il Bevacizumab in prima linea rispetto a quelle non trattate con questo farmaco. Ulteriori studi sono necessari per verificare tale ipotesi e per capire se questo può, almeno in parte, spiegare l’apparente assenza di beneficio in termini di OS. I migliori risultati ottenuti nelle pazienti gBRCAm potrebbero essere legati a una maggior chemiosensibilità legata al deficit di riparazione per ricombinazione omologa BRCA correlato. Ulteriori ricerche serviranno per confermare tale ipotesi e svilupparne le implicazioni cliniche, anche in relazione alla recente introduzione dei PARP inibitori.