• carcinoma midollare familiare
• gene RET
• MEN
• screening genetico
• tiroide

Introduzione: il carcinoma midollare della tiroide ereditario rappresenta il 25% dei casi di carcinoma midollare (MTC) e nella quasi totalità dei casi si associa ad una mutazione a carico del gene RET che si trasmette con modalità autosomica dominante. Dal punto di vista fenotipico, l’MTC ereditario rappresenta la patologia principale di sindromi chiamate sindromi endocrine multiple di tipo 2 (MEN2A, MEN2B ed FMTC) che risultano avere in letteratura una prevalenza del 60%, 5% e 35% rispettivamente. Lo screening genetico delle mutazioni a carico del gene RET nei pazienti con diagnosi di carcinoma midollare tiroideo è entrato a far parte della pratica clinica solo a partire dalla metà degli anni ’90.
Scopo: valutare il cambiamento di prevalenza delle diverse sindromi MEN 2 dopo l’introduzione dello screening genetico di RET; valutare la prevalenza delle condizioni associate all’MTC nelle diverse sindromi; analizzare l’outcome dei pazienti ricercando eventuali correlazioni con il fenotipo ed il genotipo; valutare la modalità di esordio della malattia tiroidea negli index case, analizzando stadio e outcome nelle famiglie in cui l’esordio dell’MTC risultava apparentemente sporadico. Tali dati sono stati poi confrontati con quelli ricavati dalle famiglie in cui, al contrario, era possibile riconoscere, alla raccolta dei dati anamnestici, una storia familiare di MTC e/o la presenza di manifestazioni cliniche associate alle sindromi MEN 2A e MEN 2B.
Materiali e metodi: sono stati valutati i pazienti appartenenti a 165 famiglie con mutazione di RET seguite presso la U.O. di endocrinologia 1 dell’Ospedale Cisanello di Pisa e raccolti i dati clinici.
Risultati: la sindrome FMTC nella nostra casistica risulta avere una prevalenza maggiore rispetto alle altre sindromi al contrario di quanto riportato in precedenza in letteratura (prevalenza FMTC del 68%; prevalenza MEN 2A del 24% prevalenza MEN 2B dell’8%). La sindrome MEN 2B risulta avere una prognosi peggiore (circa il 30% di mortalità) rispetto alle altre due sindromi. La sindrome MEN 2A e FMTC non differiscono in termini di mortalità tuttavia nella sindrome FMTC si osserva maggiore percentuale di remissione. Le mutazioni di RET highest/high risk secondo le linee guida americane conferiscono una peggiore prognosi.
Il 52% dei casi di carcinoma midollare ereditario si presentano come forme apparentemente sporadiche e solo l’esecuzione dello screening genetico permette di identificarle. Da un punto di vista di stadio alla diagnosi e di mortalità le forme apparentemente sporadiche non differiscono da quelle con storia familiare. Tuttavia, si osserva una differenza per quanto riguarda l’età all’intervento chirurgico e il tipo di mutazione fra i due gruppi. Infatti nelle forme apparentemente sporadiche l’età all’intervento chirurgico risulta essere intorno ai 43 anni e in queste si osserva una maggiore prevalenza delle mutazioni a rischio moderato. D’altra parte, nelle forme familiari, i pazienti vengono sottoposti ad un’età più precoce (intorno ai 30 anni di età). I familiari non affetti da MTC al momento della diagnosi genetica rappresentano il gruppo che più beneficia dello screening genetico, in quanto, tramite il monitoraggio dei valori di calcitonina (CT) basale e dopo stimolo con test al calcio è possibile stabilire il corretto timing dell’intervento chirurgico garantendo una prognosi eccellente e riducendo le complicanze chirurgiche.
Conclusioni: lo screening del gene RET ha un impatto sulla prevalenza delle tre sindromi associate a MTC familiare e permette di identificare le forme di FMTC che giungono alla attenzione dei clinici come apparentemente sporadiche. La prognosi delle sindromi di carcinoma midollare familiare è strettamente correlata con il tipo di mutazione. La mortalità e non cambia sulla base della presentazione clinica (sporadica vs non sporadica) e in questa casistica risulta molto bassa, soprattutto se confrontata con la mortalità del MTC sporadico. I valori di CT sierici e l’ecografia del collo rappresentano i fattori determinanti la corretta tempistica dell’intervento chirurgico nei pazienti portatori della mutazione di RET, indipendentemente dall'età e dal tipo di mutazione.