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Tesi etd-07212018-172200


Thesis type
Tesi di specializzazione (5 anni)
Author
BALDESI, RAMONA
URN
etd-07212018-172200
Title
Valutazione dell'espressione delle proteine del checkpoint PD-1/L1 e del mismatch repair nei carcinomi uroteliali della vescica. Studio preliminare di un singolo centro.
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
UROLOGIA
Commissione
relatore Prof. Selli, Cesare
correlatore Dott.ssa Faviana, Pinuccia
Parole chiave
  • urotelio
  • carcinoma
  • vescica
Data inizio appello
22/08/2018;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il tumore della vescica, considerando l’intera popolazione, è l’11° tumore per frequenza, con un tasso di incidenza standardizzato (per 100,000 persone/anno) di 9.0 per i maschi e 2.2 per le femmine. In Italia nel 2016 sono stati rilevati circa 26.600 nuovi casi di tumore della vescica, 21.400 tra gli uomini e 5.200 tra le donne. Il 75% dei pazienti con carcinoma della vescica presentano alla diagnosi una malattia superficiale che ha comunque tendenza alla recidiva ed elevato rischio di progressione. Il trattamento di elezione del tumore superficiale è rappresentato dalla TURB a cui si possono associare, in relazione al dato anatomopatologico, trattamenti adiuvanti. <br>I costi della malattia non muscolo infiltrante sono risultati essere maggiori rispetto a quelli del carcinoma invasivo, che richiede un intervento radicale. Gli studi in corso sono rivolti alla ricerca di elementi che possano indirizzare la terapia e l’eventuale progressione della malattia; in particolare con lo sviluppo della citogenetica sono state analizzate le alterazioni molecolari del carcinoma uroteliale e le relazioni tra le aberrazioni citogenetiche e il processo di carcinogenesi.<br>I geni del mismatch repair svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell’integrità genetica: la loro carenza porta all&#39;accumulo di migliaia di mutazioni nel genoma e provoca una diffusa instabilità dei microsatelliti (MSI).<br>Le cellule tumorali esprimono spesso recettori cellulari, in particolare PD-L1, che si legano alle cellule regolatrici della risposta immunitaria dell’ospite, attraverso il recettore PD-1, inibendole. PD-L1 è il principale ligando di PD-1 ed è iper-espresso nella maggior parte dei tumori solidi. E’ in grado di inibire la produzione di citochine e, conseguentemente, l’attività citolitica dei linfociti T CD4+ e CD8+ che infiltrano il tumore. Queste proprietà hanno reso PD-L1 un potenziale e promettente target, ma anche un possibile biomarker predittivo di risposta all’immunoterapia con i farmaci anti PD-1 ed anti PD-L1<br>Il ruolo del deficit di MMR nel carcinoma vescicale è scarsamente comprensibile e le caratteristiche clinico-patologiche dei carcinomi vescicali con MSI rimangono in gran parte indefinite. Inoltre, non è ancora chiaro se i carcinomi vescicali con deficit di MMR possono rispondere bene anche al blocco PD-1 / PD-L1. <br>Scopo del nostro studio è stato quello di valutare, in un gruppo selezionato di 15 pazienti con carcinoma uroteliale di alto grado (5 in stadio Ta, 5 in stadio T1 e 5 in stadio T2), con metodica immunistochimica, l’espressione MLH1, MSH2, PMS2 e MSH6 su sezioni di tumori vescicali e caratterizzare lo stato MSI, l’infiltrato tumorale intra e peritumorale e l&#39;espressione di PD-1 e PD-L1.<br>Nei pazienti con carcinoma uroteliale di alto grado in stadio Ta solo uno risultava instabile per MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS-2; nessuno dei pazienti in stadio T1 presentava instabilità dei microsatelliti e un caso di carcinoma infiltrante risultava instabile per MSH-6.<br>L’espressione di PD-1 nei linfociti infiltranti il tumore (TIL) della vescica è stata osservata nel 60%, mentre elevata espressione di PDL-1 è stata osservata nell’80% dei casi da noi esaminati. La prevalenza di PD-1 nei TIL è risultata più elevata nei tumori superficiali (Ta) e nei tumori che infiltrano la tonaca muscolare (T2), mentre PDL-1 risulta ubiquitariamente espresso sia nei tumori Ta, sia nei T1 che nei T2<br>Come evidenziato anche nel nostro studio l’instabilità dei microsatelliti non sembra avere un ruolo chiaro nella patogenesi della malattia, mentre l’interazione PD-1/PD-L1 svolge una funzione importante.<br>Riteniamo che il sistema immunitario possa essere determinante nella lotta alla malattia uroteliale ma sono necessari ulteriori approfondimenti alla ricerca di check-point che possano indicare la capacità di risposta alle terapie e che possano darci informazioni sul futuro a breve e lungo termine della malattia stessa. <br>
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