• Vedolizumab
• colite ulcerosa
• IL-6
• Calprotectina Fecale
• TNFalfa
• IL-8

Introduzione:
La rettocolite ulcerosa (RCU) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da periodi di remissione alternati a periodi di riacutizzazione. I linfociti che passano dal circolo periferico alla sottomucosa del colon e del retto liberano in quella sede numerose citochine infiammatorie, che attivano una cascata infiammatoria che in ultima analisi porta alle ulcerazioni mucosali visibili endoscopicamente. Negli ultimi anni è stato approvato per il trattamento della RCU un nuovo farmaco biologico, il Vedolizumab (VDZ), che ha come meccanismo di azione il blocco dell’integrina α4β7, in modo da impedire la transmigrazione dei leucociti dall’endotelio alla sottomucosa del colon ed il conseguente rilascio dei mediatori pro-infiammatori.
Il principale scopo del nostro studio è stato quello di verificare se il variare del pattern citochinico durante il trattamento con VDZ possa essere utilizzato come marker predittivo di risposta, sia in termini di remissione clinica (RC), sia in termini di mucosal healing (MH).

Materiali e metodi:
Tutti i pazienti con RCU moderata-severa che avevano iniziato un trattamento con VDZ in monoterapia tra giugno 2016 e giugno 2017 presso l’UO Gastroenterologia Universitaria di Pisa sono stati inclusi nello studio.
Tutti i pazienti hanno effettuato una colonscopia nel mese antecedente l’inizio del trattamento ed hanno ripetuto l’esame endoscopico dopo un anno di trattamento, o, in caso di perdita di risposta o per comparsa di effetti indesiderati, al momento dell’interruzione della terapia (comunque avendo effettuato almeno 22 settimane di trattamento).
I pazienti hanno effettuato la terapia con VDZ come da scheda tecnica. Prima di ogni infusione, 9 ml di sangue intero sono stati prelevati dopo consenso informato da parte del paziente; il sangue è stato centrifugato a 3000 g per 10 minuti ed il siero ottenuto è stato conservato aliquotato e poi congelato a -20°. Sul siero raccolto sono state dosate le citochine IFN-γ, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-22, IL-23 mediante sistema di lettura dell’intensità di fluorescenza Luminex®.
Nella settimana antecedente le infusioni è stato effettuato il dosaggio della calprotectina fecale (FC). Il giorno delle infusioni è stato calcolato il Partial Mayo Score (PMS) per ciascun timepoint ed è stato inoltre somministrato il questionario sulla qualità di vita IBD-Q.
L’eventuale presenza di MH, così come l’eventuale RC dopo un anno di trattamento (definita come un PMS <2) è stata messa in correlazione con il calo delle citochine.
Inoltre, è stato valutato se un valore di FC <150mg/Kg o un PMS <2 alla sesta settimana di trattamento potessero essere dei markers predittivi precoci di MH o RC ad un anno di trattamento. Con la stessa finalità abbiamo correlato il valore medio iniziale di ciascuna delle citochine IFN-γ, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-22, IL-23 e il valore iniziale della FC con MH e RC ad un anno.

Risultati
Abbiamo arruolato 27 pazienti (20M), 21 dei quali avevano effettuato precedentemente un trattamento con anti-TNFα, comunque sospeso almeno 8 settimane prima dell’inizio della terapia con VDZ. Sei pazienti su 27 (22%) hanno interrotto il trattamento prima di un anno -4 alla settimana 30 e 2 alla settimana 38-, tutti per perdita di risposta clinica, poi confermata dall’esame endoscopico. Nessun paziente ha presentato effetti indesiderati.
MH ad un anno si è avuto in 12 pazienti su 27 (44%); RC ad un anno in 17 pazienti su 27 (63%).
Il calo delle citochine nel tempo si è osservato molto più frequentemente nei soggetti che hanno poi presentato MH o RC alla fine del follow up. Per quanto riguarda il MH, abbiamo osservato una correlazione statisticamente significativa per il calo di IL-6 e IL-8 a 6 settimane e per IL-8 e TNFα a 22 settimane. Per quanto riguarda la RC, IL-6 e IL8 a 6 settimane e IL-6, IL-8 e TNFα a 22 settimane sono risultate statisticamente correlate.
Le concentrazioni all’inizio del trattamento delle citochine IL-6, IL-8, TNFα sono risultate mediamente più alte nei pazienti che hanno risposto al trattamento sia in termini di MH che in termini di RC; IL-8 risulta significativamente associato al MH mentre IL6 con la RC.
La FC <150mg/Kg a 6 settimane è risultata significativamente correlata sia con il MH che con la RC, mentre il PMS non ha mostrato una correlazione significativa.

Conclusioni
Questo studio ha dimostrato che i migliori markers predittivi di risposta a VDZ in pazienti con RCU sono i parametri biochimici sierici (come le citochine IL-6, IL-8 e TNFα) o fecali (come la FC), rispetto ai parametri clinici come il PMS che invece non mostrano correlazione con la risposta in termini di MH o RC ad un anno.