• DA=dopamina
• METH=metamfetamina
• UP=ubiquitina-proteasoma

Il sistema Ubiquitina-Proteasoma (UP) è un complesso proteolitico responsabile della degradazione intracellulare di proteine coinvolte nel mantenimento e nella regolazione di vari processi cellulari, come le proteine nucleari e quelle citosoliche La mancanza di dopamina riduce significativamente le alterazioni ultrastrutturali indotte nel tessuto striato dalla MET. Ciò suggerisce che l’integrità dei terminali dopaminergici striatali svolge un ruolo chiave nell’induzione degli effetti post-sinaptici della MET.
La dopamina è richiesta per l’induzione di inclusi intracellulari in colture primarie di cellule striatali. Tali inclusioni sono positive per l’ubiquitina e per l’α-sinucleina. La morte cellulare e la formazione degli inclusi sono inversamente correlate, suggerendo che gli inclusi neuronali possano rappresentare una fase più leggera e/o precoce di tossicità e supportando l’ipotesi di un ruolo protettivo degli inclusi stessi. La formazione di inclusi neuronali è correlata alla inibizione del sistema UP. Gli effetti neurotossici della dopamina sulle cellule striatali sembra mediato dalla stimolazione selettiva dei recettori D1. L’inibizione di tali recettori riduce significativamente la morte cellulare indotta da alte dosi di dopamina e aumenta il numero di cellule con inclusi, suggerendo che il meccanismo di formazione delle inclusioni neuronali possa rappresentare una risposta protettiva per la cellula contro gli insulti neurotossici.