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In Italia ogni anno si registrano circa 40.000 nuovi casi di carcinoma mammario e 11.000 decessi legati a questa patologia. Si stima che il 25-30% delle pazienti svilupperà nel corso della vita una malattia metastatica e circa il 5% delle pazienti si presenta in uno stadio avanzato di malattia già al momento della diagnosi. Il 25-30% dei carcinomi mammari mostrano l’iperespressione della proteina di membrana HER-2. Le pazienti i cui tumori presentano una iperespressione di HER-2 hanno generalmente una prognosi peggiore ed un andamento maggiormente aggressivo della malattia rispetto alle pazienti i cui tumori non esprimono tale proteina di membrana. L’utilizzo nella pratica clinica di Trastuzumab, anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la porzione extracellulare di HER-2, ha significativamente modificato la storia naturale dei carcinomi mammari iperesprimenti HER2. I risultati di diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato come, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico con HER-2 iperespresso, l’aggiunta di trastuzumab ad una trattamento chemioterapico migliori significativamente il tasso di risposte globale, il tempo a progressione di malattia e la sopravvivenza globale. Attualmente, quindi, trastuzumab in associazione alla chemioterapia, rappresenta il trattamento standard di prima linea nelle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER-2. Tuttavia circa il 40% delle pazienti con diagnosi di tumore mammario HER-2 positivo trattate con trastuzumab non beneficia di questa terapia perché ha sviluppato una resistenza primaria o secondaria al farmaco. I risultati di uno studio clinico randomizzato di fase III hanno dimostrato come Lapatinib, un inibitore intracellulare delle tirosin-kinasi di EGFR e HER-2, in associazione alla capecitabina migliori significativamente il tempo a progressione di malattia (TTP) e la sopravvivenza libera da malattia (PFS) in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo precedentemente trattate con antracicline, taxani e trastuzumab. Attualmente, quindi, in questo setting di pazienti, lapatinib in associazione alla capecitabina rappresenta una valida opzione terapeutica dopo un trattamento di prima linea per la malattia metastatica.
Ad oggi sono stati individuati diversi determinanti molecolari che sembrano implicati nei meccanismi di resistenza al trastuzumab, sebbene nessuno di questi sia ancora stato validato nella pratica clinica. In particolare, molteplici esperienze precliniche e analisi retrospettive condotte in pazienti trattati con trastuzumab hanno dimostrato come la presenza sulla membrana cellulare di p95-HER2 (una porzione “tronca” di HER-2), la perdita di PTEN, la mutazione di PI3K/Akt e risultino associate ad una resistenza al trattamento con trastuzumab. Questi risultati suggeriscono come il lapatinib potrebbe rappresentare una migliore opzione terapeutica. Tuttavia non è al momento possibile discriminare se la resistenza al trastuzumab sia primitiva oppure acquisita e derivante, in questo ultimo caso, da un processo di selezione di cloni cellulari tumorali trattati con l’anticorpo per un periodo di tempo prolungato. Rimane quindi la necessità di classificare biologicamente i carcinomi mammari al fine di personalizzare la terapia e migliorare la prognosi delle pazienti.
Tali evidenze inducono a cercare strategie terapeutiche alternative che riescano a superare tale resistenza, quali l’utilizzi di lapatinib, risultata in studi preclinici non cross-resistente nei confronti di trastuzumab