Thesis etd-07092012-173830 |
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Thesis type
Tesi di specializzazione
Author
POLITI, KONSTANTINA SAVVINA
URN
etd-07092012-173830
Thesis title
Terapia adiuvante con Liraglutide nel Diabete Mellito tipo 1
Department
MEDICINA E CHIRURGIA
Course of study
ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO AD INDIRIZZO MALATTIE DEL RICAMBIO E DIABETOLOGIA
Supervisors
relatore Prof. Del Prato, Stefano
Keywords
- beta-cellule pancreatiche
- controllo glicemico
- diabete mellito tipo 1
- glicemic variability
- GLP-1
- glucagone
- glycemic control
- insulin pump therapy
- pancreatic beta-cells
- sensore glicemico sottocutaneo
- subcutaneous glucose sensor
- terapia insulinica con microinfusore
- type 1 diabetes
- variabilità glicemica
Graduation session start date
30/07/2012
Availability
Full
Summary
L’avvento degli analoghi del glucagone-like peptide 1 (GLP1) non solo ha fornito un nuovo modo per controllare l’iperglicemia nel diabete tipo 2, ma ha permesso di comprendere meglio la sua azione e ha migliorato le conoscenze dei meccanismi patogenetici dell’iperglicemia post-prandiale. Nei pazienti con diabete tipo 2, è stato dimostrato che, nel periodo post-prandiale si registra un aumento delle concentrazioni di glucagone che contribuisce all’iperglicemia. L’iperglucagonemia è correlabile, probabilmente, all’inadeguata secrezione insulinica post-prandiale o come possibile effetto glucotossico dell’iperglicemia sulla funzione α-cellulare. È possibile ipotizzare che un simile disturbo fisiopatologico sia presente anche nel diabete tipo 1, dove il deficit insulinico è ancora più grave.
In considerazione di questo, e nell’ottica di studiare, nei diabetici tipo 1, ulteriori strategie terapeutiche, in aggiunta all’insulina, abbiamo ipotizzato che l'uso di un analogo del GLP-1, Liraglutide potesse aiutare a controllare meglio la glicemia e le sue oscillazioni.
Abbiamo, pertanto, valutato il possibile effetto della Liraglutide sull’andamento glicemico giornaliero e le sue ricadute sul dosaggio insulinico oltre che la sua tollerabilità, in uno studio in cieco controllato condotto su 8 pazienti caucasici, di cui 5 maschi, affetti da diabete mellito tipo 1, C-peptide negativi. Tutti erano in terapia insulinica continua sottocutanea con microinfusore (CSII) da oltre 12 mesi. Il valore medio di HbA1c al momento dell’entrata nello studio risultava 8.0±1.1% ed il loro fabbisogno insulinico era 0.6±0.1 UI/kg. Ai pazienti arruolati sono state consegnate 6 siringhe da insulina da 0.5 ml, numerate da 1 a 6: 3 siringhe contenevano 0.1 ml di soluzione fisiologica, e le altre 3 siringhe contenevano 0.1 ml di Liraglutide (corrispondente a 0.6 mg di principio attivo). Sono stati quindi invitati a somministrarsi al mattino, alle ore 8.00, in aggiunta alla terapia insulinica, il contenuto delle siringhe, seguendo l’ordine numerico. In questo modo ad ognuno di loro è stata somministrata, in singolo cieco, terapia sottocutanea con 0.1 ml di soluzione fisiologica, per 3 giorni, e 0.1 ml di Liraglutide per altri 3 giorni. I pazienti sono stati invitati a consumare una quantità costante di carboidrati per tutta la durata dello studio, ad astenersi dall’esecuzione di esercizio fisico intenso e, durante i 6 giorni di osservazione, per registrare le escursioni glicemiche giornaliere, è stato applicato Continuous Glucose Monitoring in modalità Real-Time.
I nostri risultati mostrano che, durante i 3 giorni di trattamento con Liraglutide, seppur ad un dosaggio ridotto, la glicemia media giornaliera risulta significativamente inferiore rispetto ai 3 giorni di trattamento con Placebo. Si assiste, inoltre, ad una significativa riduzione della variabilità glicemica sia quando viene valutata come Deviazione Standard della glicemia sia quando viene utilizzato il Coefficiente di Variazione.
Contemporaneamente si assiste ad una significativa riduzione delle glicemie al di sopra dei 140 mg/dl nei giorni di trattamento con Liraglutide rispetto a quelli in cui i pazienti ricevevano trattamento con Placebo.
Relativamente alle ipoglicemie (valori inferiori a 70 mg/dl) si assiste ad una lieve riduzione dell’area sotto la curva per glicemie inferiori a 70 mg/dl durante trattamento con Liraglutide, anche se la differenza tra i due periodi di trattamento non risulta significativa. Analizzando, infine, il fabbisogno insulinico giornaliero dei nostri 8 pazienti, è stata registrata una significativa riduzione delle unità di insulina nei 3 giorni di trattamento con Liraglutide rispetto al Placebo.
Relativamente ai meccanismi che stanno alla base dei cambiamenti nell’omeostasi glicemica indotte dalla Liraglutide, nel diabete tipo 1, è possibile ipotizzare che, innanzitutto, la Liraglutide sia in grado di sopprimere l'aumento della concentrazione di glucagone dopo i pasti. Un altro meccanismo che è possibile chiamare in causa è quello per cui il GLP-1, ed i suoi analoghi, in alcuni casi, potrebbero “risvegliare” l’attività quiescente delle β-cellule residue.
Un ruolo per spiegare la riduzione della glicemia che si verifica durante trattamento con Liraglutide, potrebbe giocarlo, anche, il rallentato svuotamento gastrico che potrebbe determinare una riduzione dell’escursione glicemica post-prandiale.
Naturalmente queste iniziali osservazioni non sono da considerarsi definitive e non ci è consentito, al momento, un’applicazione indiscriminata di questo schema di trattamento a tutti i soggetti con diabete tipo 1. Per poter confermare il potenziale effetto positivo del trattamento combinato di insulina e agonisti del recettore del GLP-1 nel diabete tipo 1, occorrono studi con numerosità più ampia, di maggiore durata, randomizzati e a doppio cieco.
In considerazione di questo, e nell’ottica di studiare, nei diabetici tipo 1, ulteriori strategie terapeutiche, in aggiunta all’insulina, abbiamo ipotizzato che l'uso di un analogo del GLP-1, Liraglutide potesse aiutare a controllare meglio la glicemia e le sue oscillazioni.
Abbiamo, pertanto, valutato il possibile effetto della Liraglutide sull’andamento glicemico giornaliero e le sue ricadute sul dosaggio insulinico oltre che la sua tollerabilità, in uno studio in cieco controllato condotto su 8 pazienti caucasici, di cui 5 maschi, affetti da diabete mellito tipo 1, C-peptide negativi. Tutti erano in terapia insulinica continua sottocutanea con microinfusore (CSII) da oltre 12 mesi. Il valore medio di HbA1c al momento dell’entrata nello studio risultava 8.0±1.1% ed il loro fabbisogno insulinico era 0.6±0.1 UI/kg. Ai pazienti arruolati sono state consegnate 6 siringhe da insulina da 0.5 ml, numerate da 1 a 6: 3 siringhe contenevano 0.1 ml di soluzione fisiologica, e le altre 3 siringhe contenevano 0.1 ml di Liraglutide (corrispondente a 0.6 mg di principio attivo). Sono stati quindi invitati a somministrarsi al mattino, alle ore 8.00, in aggiunta alla terapia insulinica, il contenuto delle siringhe, seguendo l’ordine numerico. In questo modo ad ognuno di loro è stata somministrata, in singolo cieco, terapia sottocutanea con 0.1 ml di soluzione fisiologica, per 3 giorni, e 0.1 ml di Liraglutide per altri 3 giorni. I pazienti sono stati invitati a consumare una quantità costante di carboidrati per tutta la durata dello studio, ad astenersi dall’esecuzione di esercizio fisico intenso e, durante i 6 giorni di osservazione, per registrare le escursioni glicemiche giornaliere, è stato applicato Continuous Glucose Monitoring in modalità Real-Time.
I nostri risultati mostrano che, durante i 3 giorni di trattamento con Liraglutide, seppur ad un dosaggio ridotto, la glicemia media giornaliera risulta significativamente inferiore rispetto ai 3 giorni di trattamento con Placebo. Si assiste, inoltre, ad una significativa riduzione della variabilità glicemica sia quando viene valutata come Deviazione Standard della glicemia sia quando viene utilizzato il Coefficiente di Variazione.
Contemporaneamente si assiste ad una significativa riduzione delle glicemie al di sopra dei 140 mg/dl nei giorni di trattamento con Liraglutide rispetto a quelli in cui i pazienti ricevevano trattamento con Placebo.
Relativamente alle ipoglicemie (valori inferiori a 70 mg/dl) si assiste ad una lieve riduzione dell’area sotto la curva per glicemie inferiori a 70 mg/dl durante trattamento con Liraglutide, anche se la differenza tra i due periodi di trattamento non risulta significativa. Analizzando, infine, il fabbisogno insulinico giornaliero dei nostri 8 pazienti, è stata registrata una significativa riduzione delle unità di insulina nei 3 giorni di trattamento con Liraglutide rispetto al Placebo.
Relativamente ai meccanismi che stanno alla base dei cambiamenti nell’omeostasi glicemica indotte dalla Liraglutide, nel diabete tipo 1, è possibile ipotizzare che, innanzitutto, la Liraglutide sia in grado di sopprimere l'aumento della concentrazione di glucagone dopo i pasti. Un altro meccanismo che è possibile chiamare in causa è quello per cui il GLP-1, ed i suoi analoghi, in alcuni casi, potrebbero “risvegliare” l’attività quiescente delle β-cellule residue.
Un ruolo per spiegare la riduzione della glicemia che si verifica durante trattamento con Liraglutide, potrebbe giocarlo, anche, il rallentato svuotamento gastrico che potrebbe determinare una riduzione dell’escursione glicemica post-prandiale.
Naturalmente queste iniziali osservazioni non sono da considerarsi definitive e non ci è consentito, al momento, un’applicazione indiscriminata di questo schema di trattamento a tutti i soggetti con diabete tipo 1. Per poter confermare il potenziale effetto positivo del trattamento combinato di insulina e agonisti del recettore del GLP-1 nel diabete tipo 1, occorrono studi con numerosità più ampia, di maggiore durata, randomizzati e a doppio cieco.
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