• RPR
• clopidogrel

RIASSUNTO

Introduzione: La terapia antiaggregante con aspirina e clopidogrel, volta alla inibizione della funzione e reattività piastrinica, rappresenta il trattamento standard per la riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica ed impianto di stent. Tuttavia, i MACE, inclusa la grave complicanza della trombosi su stent, si verificano, sebbene in minor percentuale, nei pazienti in duplice terapia antiaggregante. Esistono numerose evidenze che dimostrano che una residua reattività piastrinica in corso di terapia antiaggregante si associa ad un incrementato rischio di complicanze averse cardiovascolari. La tienopiridina clopidogrel necessita di assorbimento intestinale e conversione epatica a metabolita attivo a carico di numerose isoforme del citocromo P450, tra le quali la CYP2C19 gioca un ruolo fondamentale; il metabolita attivo del clopidogrel inibisce, quindi, l’attivazione piastrinica indotta da ADP legandosi irreversibilmente al recettore piastrinico P2Y12. Negli ultimi anni diversi studi hanno sottolineato la possibile interferenza dei farmaci inibitori della pompa protonica (PPI) sull'effetto antiaggregante del clopidogrel, a causa del cross-metabolismo da parte del citocromo P450. Non è ancora del tutto chiaro se questo effetto sia una proprietà dell’intera classe o se sia specifico di un farmaco, anche se per alcuni PPI (lansoprazolo, esomeprazolo) questa interazione sembra essere più influente che per altri (pantoprazolo).
Materiali e metodi: 150 pazienti consecutivi con diagnosi di sindrome coronaria acuta del tipo STEMI (n=143) e NSTEMI (n=7), trattati con angioplastica coronarica percutanea (PCI), sono stati randomizzati a ricevere un inibitore di pompa protonica (n=80) o un antagonista del recettore H2 (H2-RA) (n=70). La reattività piastrinica residua (RPR) è stata valutata mediante il Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100) utilizzando le cartucce collagene-epinefrina (CEPI) e collagene-ADP (CADP) e mediante aggregometria a trasmissione di luce (LTA) utilizzando come stimoli pro-aggreganti adenosin difosfato (ADP) 10mM e acido arachidonico (AA) 1mM. I prelievi sono stati effettuati dopo 5 giorni (T0) e dopo 30 giorni (T1) dalla procedura di rivascolarizzazione.
Risultati: I dati demografici, clinici e procedurali erano simili tra i due gruppi. La prevalenza di portatori del polimorfismo CYP2C19*2 non era statisticamente differente (27% per il gruppo PPI e 40% per il gruppo H2-RA, p=0,16). I tempi di chiusura delle cartucce CEPI (CEPI-CT) non sono risultati significativamente differenti tra i due gruppi: mediana 300 sec (range 90-300, percentili 25-75: 172-300) per il gruppo H2-RA e mediana 300 sec (range 79-300, percentili 25-75: 154-300) per il gruppo PPI a T0 (p=0,31); mediana 286 sec (range 99-300, percentili 25-75: 125-300) per il gruppo H2-RA e mediana 300 sec (range 84-300, percentili 25-75: 143-300) per il gruppo PPI a T1 (p=0,29).
Per i tempi di chiusura delle cartucce CADP (CADP-CT) i dati relativi alla valutazione della funzionalità piastrinica non evidenziano una differenza statisticamente significativa tra il gruppo H2-RA ed il gruppo PPI per quanto riguarda la reattività piastrinica residua misurata come CADP-CT, sia in quinta giornata (T0) che ad un mese (T1): mediana 98 sec (range 61-300, percentili 25-75: 88-300) per il gruppo H2-RA e mediana 101 sec (range 61-300, percentili 25-75: 81-300) per il gruppo PPI a T0 (p=0,95); mediana 95 sec (range 55-300, percentili 25-75: 79-138) per il gruppo H2-RA e mediana 98 sec (range 68-300, percentili 25-75: 79-144) per il gruppo PPI a T1 (p =0,84) Abbiamo osservato un aumento significativo delle mediane dei valori di massima aggregazione (MA) indotta da ADP 10μM (ADP-MA) nel gruppo PPI, sia dopo 5 giorni che dopo 30 giorni: mediana 19% (range 0-64, percentili 25-75: 10-33) nel gruppo H2-RA e mediana 28% (range 2-85, percentili 25-75: 17-41) nel gruppo PPI a T0 (p=0,0067); mediana 28% (range 2-68, percentili 25-75: 23-44) nel gruppo H2-RA e mediana 39% (range 10-71, percentili 15-75: 30-50) nel gruppo PPI a T1 (p=0,008).
Non sono state invece osservate differenze statisticamente significative ad entrambi i tempi nei valori di MA indotta da AA 1mM (AA-MA) tra il gruppo PPI ed il gruppo H2-RA: mediana 4% (range 0-63, percentili 25-75: 2-12) nel gruppo H2-RA e mediana 5% (range 0-75, percentili 25-75: 2-8) nel gruppo PPI a T0 (p=0,65); mediana 4% (range 0-28, percentili 25-75: 2-8) nel gruppo H2-RA e mediana 3% (range 0-19, percentili 25-75: 2-8) nel gruppo PPI a T1 (p=0,99)
All’analisi di regressione, l’età (p=0,02), l’uso di PPI (p=0,03) e l’ipertensione (p=0,02) sono risultati significativamente associati con l'ADP-MA ad un mese, mentre a 5 giorni solo l’uso di PPI (p=0,05) era significativamente associato con l’ADP-MA.
Conclusioni: Questa è la prima documentazione in uno studio randomizzato che, dopo la correzione per il bias del polimorfismo CYP2C19*2, i farmaci inibitori di pompa protonica determinano un aumento del tasso di RPR misurato con test specifici di funzionalità piastrinica piastrinica, nei pazienti trattati con duplice terapia antiaggregante.

ABSTRACT

Background: Antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel, for the inhibition of platelet function and reactivity, is the standard treatment for the reduction of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary angioplasty and stenting. However, MACE, including the serious complication of stent thrombosis, occur, although to a lesser percentage, in patients receiving dual antiplatelet therapy. There are many evidence to show that a residual platelet reactivity in the course of antiplatelet therapy is associated with an increased risk of cardiovascular adverse events. The thienopyridine clopidogrel requires intestinal absorption and hepatic conversion to active metabolite through various cytochrome P450 isoforms, including the CYP2C19 that plays a major role; then, the active metabolite of clopidogrel inhibits the activation of platelets by binding irreversibly P2Y12 receptor on platelet surface.
In the last few years several papers have pointed out the potential interference of proton pump inhibitors (PPI) on the anti-platelet effect of clopidogrel, due to the cytochrome P450 cross-metabolism. If this is a class or a drug-specific effect is not clear, although some PPI (lansoprazole, esomeprazole) seems to be more influent than others (pantoprazole).
Methods: One hundred and fifty consecutive patients with ST elevation myocardial infarction (STEMI n=143) and NSTEMI (n=7), treated with percutaneous coronary angioplasty (PCI), were randomized between a PPI (n=80) or a H2-receptor antagonist (H2-RA) (n=70). High on-antiaggregant therapy Residual Platelet Reactivity (RPR) was evaluated by Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100) with collagen-epinephrine (CEPI) and collagene-ADP (CADP) cartridge and light transmitted aggregometry with 10µM adenosin diphosphate (ADP) and 1mM arachidonic acid (AA), on 5 (T0) and 30 (T1) days after the procedure.
Results: Demographic, clinical and procedural data were similar between the two groups. The prevalence of carriers of the CYP2C19*2 polymorphism was not statistically different (27% for PPI group and 40% for H2-RA group, p=0.16). CEPI-CT values on days 5 and 30 were not significantly different: median 300 sec (range 90-300, 25-75 percentiles: 172-300) for H2-RA group and median 300 sec (range 79-300, 25-75 percentiles: 154-300) for PPI group at T0 (p=0.31); median 286 sec (range 99-300, 25-75 percentiles:125-300) for H2-RA group and median 300 sec (range 84-300, 25-75 percentiles: 143-300) for PPI group at T1 (p=0.29). In a similar way CADP-CT CT values on days 5 and 30 were not significantly different: median 98 sec (range 61-300, 25-75 percentiles: 88-300) for H2-RA group and median 101 sec (range 61-300, 25-75 percentiles: 81-300) for PPI group at T0 (p=0.95); median 95 sec (range 55-300, 25-75 percentiles:79-138) for H2-RA group and median 98 sec (range68-300, 25-75 percentiles: 79-144) for PPI group at T1 (p=0.84)
We observed a significant increase in maximal aggregation (MA) values induced by 10µM ADP in PPI group, on days 5 and 30: median 19% (range 0-63, 25-75 percentiles: 10-33) for H2-RA group and median 28% (range 2-85, 25-75 percentiles: 17-41) for PPI group at T0 (p=0.0067); median 28% (range 2-68, 25-75 percentiles: 23-44) for H2-RA group and median 39% (range 10-71, 25-75 percentiles: 30-50) for PPI group at T1 (p=0.008). Not statistically difference were observed at day 5 and 30 in the MA values for 1mM AA stimulus between PPI and H2-RA group: median 4% (range 0-63, 25-75 percentiles: 2-12) for H2-RA group and median 5% (range 0-75, 25-75 percentiles: 2-8) for PPI group at T0 (p=0.65); median 4% (range 0-28, 25-75 percentiles: 2-8) for H2-RA group and median 3% (range 0-19, 25-75 percentiles: 2-8) for PPI group at T1 (p=0.99).
At the regression analysis, age (p=0.02), PPI use (0.03) and hypertension (p=0.02) were significantly associated with ADP-MA at one month, while at 5 days only the use of PPI (p=0.05) was significantly associated with ADP-MA.
Conclusions: This is the first documentation in a randomized trial after correction for the bias of CYP 2C19 polymorphism that pantoprazole increases the rate of RPR by specific tests of platelet activity in patients treated with dual antiplatelet therapy.