• NGF
• scompenso cardiaco
• sistema nervoso autonomo

NGF E MODULAZIONE ADRENERGICA NELLO SCOMPENSO CARDIACO

Studente Giuseppe Vergaro Relatore Michele Emdin


Premessa. L'attivazione del sistema nervoso simpatico (SNS) rappresenta un elemento fisiopatologico essenziale nella progressione e nella prognosi dello scompenso cardiaco, soprattutto alla luce del modello interpretativo neuro-ormonale. Essa si caratterizza per una serie di alterazioni bio-molecolari, talvolta contraddittorie. Oltre ad una ridotta densità di fibre simpatiche, nel cuore scompensato si osserva infatti un ridotto reuptake e, al contempo, un aumentato spillover della noradrenalina (NA), come se il cuore fosse anche funzionalmente denervato. Inoltre, il sistema recettoriale β-adrenergico è intaccato sia quantitativamente, per la ridotta espressione dei recettori β1 e β2 sulla superficie del cardiomiocita, sia qualitativamente, per fenomeni di desensibilizzazione. Nonostante allo stato attuale siano disponibili presidi farmacologici (β-bloccanti, ACE-inibitori, sartanici) e non farmacologici (training aerobico) in grado di agire – direttamente o indirettamente – sul SNS, la prognosi dello scompenso cardiaco rimane ancora infausta. NGF (Nerve Growth Factor) è un fattore di crescita con attività neurotrofica prodotto da diversi tipi cellulari, anche al di fuori del sistema nervoso. Recentemente è stato osservato che la sua produzione cardiaca è ridotta nei soggetti affetti da scompenso rispetto a controlli sani. Inoltre, NGF è in grado - in vitro ed in modelli animali di scompenso – di indurre sul cardiomiocita modificazioni opposte a quelle appena descritte, ovvero di aumentare densità di innervazione simpatica, l’uptake della NA ed l’espressione β-recettoriale.
Scopo. Obiettivo del nostro lavoro è valutare, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, la presenza di correlati clinici con il livello di produzione cardiaca di NGF, e stabilire se esso influenza la risposta cardiovascolare ad una serie di stimoli adrenergici.
Metodi. Quattordici pazienti, con diagnosi di scompenso sistolico, sono stati arruolati prospettivamente presso l’Unità Operativa di Medicina Cardiovascolare dell’Istituto di Fisiologia Clinica - Fondazione Toscana G. Monasterio. Tutti i pazienti (7 maschi; età 59 ± 11 anni; frazione di eiezione 26.8 ± 8.3; classe NYHA I-II 86%, III-IV 14%) erano in trattamento medico ottimale, ma in wash-out di terapia β-bloccante. Ciascuno ha ricevuto una caratterizzazione clinica, strumentale e bio-umorale completa, ed è stato sottoposto ad una batteria di prove neurovegetative (deep-breathing, manovra di Valsalva, handgrip, tilt test, test dell’atropina e dell’esmololo). Inoltre è stata valutata la competenza cronotropa al test da sforzo cardiopolmonare e la sensibilità barocettiva, ed infine è stata condotta un’analisi spettrale nel dominio del tempo e della frequenza sulla registrazione Holter ECG di 48 ore. Le concentrazioni plasmatiche di NGF e delle catecolamine (A e NA), sono state calcolate - con metodo ELISA e HPLC rispettivamente - su campioni ematici prelevati dal seno coronarico, da arteria e da sangue venoso misto, nel corso di un cateterismo cardiaco.
Risultati. La concentrazione di NGF rilevata nel sangue venoso misto è risultata inferiore (mediana 11,05 pg/ml; range 8,93-14,37 pg/ml, 5°-95° percentile) ai valori relativi a soggetti sani riportati in letteratura (20-100 pg/ml). Contrariamente a quanto osservato in precedenza, il gradiente trans-cardiaco di NGF non è risultato invariabilmente positivo, infatti, nella metà dei soggetti, la concentrazione di NGF in seno coronarico era inferiore a quella arteriosa. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata, nei parametri clinici, strumentali e bio-umorali, tra queste due sottopopolazioni. Nella popolazione totale, la concentrazione di NGF in seno coronarico correlava positivamente con la sensibilità barocettiva (p=0,032) e con un indice di variabilità della frequenza cardiaca, SDANN (p=0,044); quella in arteria con l’entità della risposta all’atropina (p<0,001), con la deviazione standard dell’intervallo RR, SDrr, p=0.036 e con SDANN, p=0,01. Nel gruppo con gradiente positivo, l’entità del gradiente correlava negativamente con la risposta al test dell’esmololo (p<0,001).
Discussione. Nel presente lavoro abbiamo osservato una diminuita concentrazione plasmatica di NGF nei pazienti con scompenso cardiaco, attribuibile tanto ad una perdita numerica quanto ad una riduzione della capacità secretiva dei cardiomiociti. Inoltre la correlazione positiva tra livelli di NGF in seno coronarico, sensibilità barocettiva e indici nel dominio nel tempo di variabilità della frequenza cardiaca – entrambi importanti fattori prognostici nello scompenso cardiaco – suggerisce che il rilascio di NGF da parte del cardiomiocita possa rappresentare un fattore capace di influenzare positivamente, in funzione compensatoria, la modulazione autonomica della risposta cronotropa del nodo del seno.