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Tesi etd-07052007-153131


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
Mantuano, Elisabetta
URN
etd-07052007-153131
Title
Progettazione e sintesi di derivati eterociclici azotati e valutazione della potenziale attività antitumorale
Settore scientifico disciplinare
BIO/14
Corso di studi
SCIENZA DEL FARMACO E DELLE SOSTANZE BIOATTIVE
Commissione
Relatore Prof. Martinotti, Enrica
Relatore Prof. Ferrarini, Pier Luigi
Relatore Prof. Misasi, Roberta
Parole chiave
  • nucleo 1
  • microtubuli
  • citotossicità
  • attività pro-apoptotica
  • Antitumorali
  • 8-naftiridine
  • 8-azaadenine
  • 1 2 3-triazolo pirimidinico
  • Tumore
Data inizio appello
04/05/2007;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
04/05/2047
Riassunto analitico
L’evoluzione della terapia antitumorale negli ultimi quarant’anni è progredita rapidamente, da agenti alchilanti ed antimetaboliti a prodotti naturali, e più di recente terapie genetiche, vaccini ed altre manipolazioni del sistema immunitario. Tradizionalmente, la cura delle neoplasie maligne si è sviluppata attraverso screening su larga scala di derivati chimici puramente sintetici e di composti di origine naturale testati su sistemi tumorali animali a rapida proliferazione. La maggior parte degli agenti scoperti durante i primi vent’anni della ricerca chemioterapica sono farmaci chemioterapici citotossici, la cui azione mira direttamente a danneggiare il DNA o a inibire la duplicazione cellulare provocando la morte in maniera aspecifica sia delle cellule tumorali sia delle cellule normali in fase di replicazione. La mancanza di specificità d’azione dei chemioterapici è alla base della considerevole tossicità che fa seguito alla loro somministrazione. Solo recentemente gli oncologi hanno iniziato ad applicare le conoscenze riguardanti le alterazioni a carico di oncogeni e geni oncosoppressori, e quelle relative ai processi di trasduzione del segnale intracellulare, per la diagnosi, la prognosi e soprattutto per un trattamento più mirato delle neoplasie. La ricerca nel campo di agenti antitumorali risulta tuttavia uno dei settori più complessi e controversi per il fatto che l’attività antiproliferativa di potenziali agenti antineoplastici si può esplicare attraverso il coinvolgimento di diversi processi cellulari. Alla luce di tali osservazioni questo lavoro di ricerca ha avuto come obbiettivo principale quello di disegnare, sviluppare e biosperimentare in vitro composti potenzialmente utili nella terapia antitumorale. In particolare, ci siamo inizialmente rivolti alla sintesi di derivati eterociclici azotati di vario tipo, in particolare di derivati 8-azaadeninici ed in parte di derivati 1,8-naftiridinici. Successivamente sono stati effettuati studi di relazione struttura-attività tra questi derivati e composti ad attività antitumorale presenti in letteratura. Tra questi composti sono state quindi scelte classi di derivati che hanno mostrato una maggiore affinità strutturale con farmaci comunemente utilizzati nella terapia antitumorale. L’allestimento di protocolli di ricerca per la sperimentazione in vitro ha permesso di evidenziare interessanti risultati per buona parte di questi composti, molti dei quali hanno mostrato una spiccata attività citotossica, che è stata ulteriormente approfondita al fine di comprendere il meccanismo di azione attraverso cui si esplica la loro citotossicità.
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