• TKIs
• NSCLC
• metronomica
• vinorelbina

La vinorelbina (VNR) è un alcaloide semisintetico della vinca approvato per il trattamento del tumore mammario e del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) da solo o in combinazione con cisplatino, gemcitabina, antracicline o tassani. Il NSCLC è caratterizzato da un alto tasso di incidenza e mortalità e da una rapida acquisizione della resistenza ai chemioterapici comunemente utilizzati alla massima dose tollerata (MTD). Nonostante l’elevato numero di chemioterapici in uso ed il gran numero di studi clinici intrapresi, i progressi sono stati limitati in termini di guarigione o di prolungamento significativo della vita dei pazienti, in particolare in quelli con malattia in stadio avanzato. Per questo motivo negli ultimi dieci anni è cresciuto l’interesse per la chemioterapia metronomica (MC), intesa come la regolare somministrazione orale di farmaci chemioterapici, a dosi inferiori alla massima dose tollerata (MTD) ma tali da mantenere concentrazioni attive di farmaco per lunghi periodi di tempo, senza causare gravi tossicità. L’efficacia della terapia metronomica è dovuta alla capacità di inibire l’angiogenesi, ma anche alla capacità di stimolare il sistema immunitario in maniera specifica contro le cellule tumorali. La somministrazione orale di VNR la rende di per sé adatta per una somministrazione prolungata. Questa caratteristica assieme ad un’efficace attività dimostrata in differenti tumori solidi, tra cui anche il NSCLC, la rendono uno dei composti più promettenti per la somministrazione metronomica, dimostrando una certa efficacia a lungo termine e l’assenza di un’importante tossicità. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) risulta essere espresso in una grande percentuale di casi (dal 65% al 100%) di NSCLC, per cui sono state sviluppate nel corso degli ultimi anni nuove terapie mirate a bloccarne l’attivazione. Le mutazioni attivanti di EGFR rappresentano un determinante biologico critico per la scelta della terapia appropriata nei pazienti con tumore del polmone: infatti, esse si sono rivelate essere il più importante fattore predittivo di risposta ai farmaci biologici, quali gli inibitori delle tirosin chinasi (TKIs). I Pazienti NSCLC con le mutazioni attivanti sembrano trarre giovamento dai TKIs come trattamento di prima linea. Soltanto questi pazienti, infatti, traggono il maggior beneficio dall’utilizzo dei TKIs in termini di sopravvivenza senza progressione (PFS) e tasso di risposta oggettivo (ORR), rispetto ai pazienti con EGFR wild-type. La 4 resistenza acquisita nei confronti degli inibitori tirosin chinasici (TKI), come gefitinib ed erlotinib, è stata studiata in campioni tumorali di pazienti ed è stata attribuita alla mutazione puntiforme secondaria (T790M) nel dominio tirosin chinasico di EGFR. La resistenza ai TKIs causata da questa mutazione è dovuta ad una modifica conformazionale nel sito di legame dell’ATP tale da provocare un aumento dell’affinità per l’ATP. L’attività di mVNR da sola, o in associazione con i TKIs, e il suo meccanismo d’azione non sono mai stati indagati in studi preclinici nel NSCLC. La sua possibile attività sinergica con i TKIs potrebbe essere in grado di superare la resistenza provocata dalla mutazione T790M nelle cellule di NSCLC, o chemio sensibilizzare le cellule EGFRwt.
Obiettivi dello studio:
• valutare gli effetti di mVNR o del suo metabolita attivo, deacetilvinorelbina (mD-VNR) nelle cellule endoteliali (HUVEC), nelle linee cellulari di NSCLC EGFRhigh (le A-549), EGFRwt (le H-292 e le H-358) ed EGFRL858R/T790M (le H-1975), resistenti ai TKIs attivi su EGFR;
• verificare gli effetti della somministrazione simultanea di mVNR (o mDVNR) con gli inibitori tirosin-chinasici di EGFR (gefitinib ed erlotinib) nelle linee cellulari di NSCLC EGFRwt ed EGFRL858R/T790M;
• indagare i potenziali meccanismi d’azione di mVNR da sola e in combinazione con gli EGFR TKIs.