• malattia mitocondriale
• cardiomiopatia
• muscolo
• ergoriflesso
• disautonomia

Background: Le mutazioni che compromettono la funzione mitocondriale causano patologie solitamente sistemiche, con coinvolgimento preferenziale degli organi con maggiori richieste energetiche. La miopatia scheletrica è molto frequente, come riscontrabile mediante valutazioni cliniche, istologiche e immunoenzimatiche. L’impegno cardiaco si può manifestare sotto forma di cardiomiopatia (più frequentemente ipertrofica) e/o di anomalie dell’attività elettrica. La patogenesi del danno cardiaco è sostanzialmente sconosciuta. In tutti i pazienti con malattia mitocondriale viene effettuato uno screening cardiologico, composto da elettrocardiogramma (ECG), ecocolor-Doppler cardiaco e se possibile risonanza
magnetica (RM) cardiaca con mezzo di contrasto (m.d.c.); ECG ed ecocolor-Doppler
sono poi ripetuti a cadenza annuale o pluriennale.

Scopo della tesi: In questo studio abbiamo sottoposto pazienti con malattia mitocondriale e senza impegno cardiaco noto ad una valutazione cardiologica esaustiva. Ci siamo proposti di verificare la presenza di una cardiopatia morfologica e/o funzionale in questi pazienti e di ricercare l’attivazione di meccanismi sistemici caratterizzati nello scompenso cardiaco; tali meccanismi possono contribuire ai sintomi di dispnea da sforzo e affaticamento, nonché promuovere l’insorgenza e la progressione del danno cardiaco.

Metodi: Tra il gennaio 2014 e il maggio 2015 sono stati arruolati 25 pazienti con malattia mitocondriale. In base alla precedente caratterizzazione neurologica, un danno muscolare era un reperto pressoché costante in questa popolazione. La valutazione cardiologica ha previsto gli accertamenti di routine: ECG, ecocolor-Doppler, risonanza magnetica (RM) cardiaca con mezzo di contrasto (m.d.c.). I pazienti sono stati sottoposti a test ergometrico cardiopolmonare e misurazione delle massime pressioni respiratorie; è stata analizzata la funzione respiratoria ed è stato eseguito un monitoraggio cardiorespiratorio nelle 24 ore. La funzione autonomica è stata indagata mediante analisi spettrale dell’ECG dinamico secondo
Holter, dosaggio delle catecolamine, misurazione della sensibilità barocettiva. Sono stati inoltre indagati l’ergoriflesso e il chemoriflesso.

Risultati: I pazienti erano per il 32% maschi; l’età media era 42 anni (39-54 anni); 4 pazienti soffrivano di ipoacusia (16%), 6 di ipertensione (24%), 6 di diabete (24%). Le alterazioni elettrocardiografiche sono risultate relativamente frequenti ma aspecifiche. All’ecocolor-Doppler, i volumi e la funzione delle camere cardiache sono risultate nei limiti in tutti i pazienti, tranne un caso di iniziale riduzione della frazione di eiezione (53%); due pazienti (8%) presentavano un’ipertrofia ventricolare, 6 (24%) un rimodellamento ipertrofico. La
RM cardiaca con m.d.c. è stata eseguita in 18 pazienti (72%), col riscontro di ipertrofia in 2 pazienti (11%) e di late gadolinium enhancement (LGE, reperto indicativo di fibrosi) in 8 pazienti (32%). Al test cardiopolmonare, i pazienti presentavano una precoce interruzione dello sforzo (espressa in termini di lavoro massimo e consumo di ossigeno/kg al picco) a causa di dispnea e fatica muscolare. Si riscontravano inoltre evidenze di compromissione del metabolismo aerobico e riduzione dell’efficienza ventilatoria (espressa dalla slope ventilazione/produzione di anidride carbonica). Il lento incremento della frequenza
cardiaca durante sforzo (incompetenza cronotropa) era riconducibile ad una disautonomia con aumento del tono simpatico e riduzione del tono parasimpatico. Confermavano la presenza di disautonomia la riduzione talora marcata della variabilità della frequenza cardiaca (valutata mediante ECG Holter) e la depressione del baroriflesso nei pazienti. L’ergoriflesso è un meccanismo neurale che origina dal muscolo e che adatta la ventilazione e la funzione emodinamica all’intensità di esercizio. Nei pazienti, la sensibilità ergocettiva era nettamente maggiore rispetto ai controlli e risultava correlata con un indice
di sovvertimento strutturale del muscolo scheletrico (rapporto tessuto adiposo/acqua, valutato mediante spettroscopia RM con 1H). La sensibilità ergocettiva era correlata con una precoce interruzione del test cardiopolmonare e con l’inefficienza ventilatoria. Il confronto fra sottogruppi (controlli vs. pazienti con ergoriflesso normale vs. pazienti con ergoriflesso attivato; pazienti con ergoriflesso normale vs. pazienti con ergoriflesso attivato) supportava un’influenza dell’ergoriflesso sulla funzione autonomica in questi pazienti.
La presenza di LGE alla RM cardiaca è stata associata con i livelli circolanti di noradrenalina e con quelli di galectina-3, un biomarcatore di fibrosi miocardica. Non è stata riscontrata un’associazione fra LGE e livelli di troponina T HS altamente sensibile (high sensitivity, HS), nonostante quest’ultima sia considerata un biomarcatore specifico di necrosi miocardica, il cui esito ultimo è la fibrosi. Nella nostra popolazione, i livelli di troponina T HS sono risultati superiori al cut-off nel 40% dei pazienti, mentre i livelli di troponina I erano normali in tutti i casi. Questi risultati suggerivano che, in questi pazienti miopatici, la troponina T HS fosse rilasciata dal muscolo scheletrico. Supportava
questa ipotesi il riscontro di una forte correlazione fra i livelli di troponina T HS e quelli di vari indici di danno muscolare: creatinfosfochinasi, latticodeidrogenasi, mioglobina.

Conclusioni: In questo studio preliminare su pazienti con malattia mitocondriale, la RM con m.d.c. ha rilevato la presenza di fibrosi e/o ipertrofia in una percentuale significativa di casi, nonostante l’anamnesi cardiologica fosse muta. Sono stati riscontrati una riduzione della sensibilità barocettiva, un aumento della sensibilità ergocettiva e un imbalance autonomico con aumento del tono simpatico e riduzione del tono parasimpatico. La troponina T HS si è dimostrata un biomarcatore accurato di danno muscolare scheletrico. Come sviluppo del presente lavoro, è stato intrapreso un programma di training fisico per influire positivamente sulle alterazioni sistemiche ascrivibili alla deplezione del muscolo
scheletrico.