• efficacia
• farmacocinetica
• GIST
• imatinib
• tollerabilità

I tumori stromali gastro-intestinali (GIST) sono tumori rari (meno dell'1% di tutte le neoplasie maligne), ma rappresentano i tumori mesenchimali più comuni del tratto gastro-enterico. Si tratta di neoplasie originanti dalle cellule interstiziali di Cajal e caratterizzate da positività immunoistochimica per c-KIT (CD117). Da un punto di vista bio-molecolare tali tumori possono presentare mutazioni a carico di KIT o di PDGFRA, seppur esista una piccola quota parte di neoplasie wild type per tali geni e verosimilmente associate a mutazioni di altri geni.

I GIST sono in un 20% dei casi totalmente asintomatici e rilievo occasionale di indagini eseguite per altri motivi e un 10% delle diagnosi è effettuato in corso di autopsia post mortem. Il 70% dei GIST sintomatici sono, comunque, spesso associati a sintomatologia vaga ed aspecifica (es. fastidio addominale, nausea, vomito, senso di sazietà precoce, calo ponderale); talora, il quadro clinico è dovuto a sanguinamento della neoplasia o a localizzazione metastatica.

Il gold standard per la diagnosi di GIST è rappresentato dalla TC con m.d.c., ma anche l'ecoendoscopia (talora associata ad agobiopsia ad ago sottile) e la PET costituiscono strumenti utili per l'inquadramento diagnostico. La biopsia è indispensabile laddove la chirurgia non costituisca il primo atto terapeutico.
La diagnosi di GIST deve trovare conferma istopatologica (su pezzo operatorio o su materiale da agobiopsia). L'anatomo-patologo deve corredare la conferma istologica ed immunoistochimica di GIST con alcune importanti informazioni, come la sede del tumore primitivo, le dimensioni della neoplasia e l'indice mitotico (espresso come numero di mitosi per 50 campi ad alto ingrandimento). Tali dati permettono la definizione della prognosi e del rischio di recidiva o ripresa di malattia (score prognostico secondo Miettinen).

Il trattamento dei GIST è di tipo multidisciplinare e dipendente dallo stadio di malattia.
I micro-GIST (cioè tumori di dimensioni inferiori a 2 cm di diametro massimo) possono essere sottoposti a sorveglianza endoscopica a meno di comparsa di sintomatologia, la quale pone indicazione alla asportazione chirurgica (in alcuni casi anche per via endoscopica).
In caso di malattia localizzata e tecnicamente operabile la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta ed essa deve mirare ad una resezione completa con margini liberi. L'atto chirurgico deve essere attento ed evitare in ogni modo la rottura della massa tumorale, evento che determina una prognosi peggiore.
Un trattamento medico adiuvante alla chirurgia è indicato in caso di alto rischio di recidiva o ripresa di malattia ed esso consiste nella terapia con Imatinib per 3 anni.

In caso di malattia localmente avanzata o in sedi complesse si ha indicazione alla citoriduzione con Imatinib (per circa 6-12 mesi), dopodiché il paziente deve essere indirizzato alla chirurgia radicale. A seguito dell'atto chirurgico è, infine, opportuno riprendere il trattamento medico con Imatinib (seppur la durata della terapia adiuvante non sia in questi casi totalmente condivisa).

In caso di malattia metastatica la terapia medica rappresenta il cardine terapeutico.
Esistono vari farmaci che hanno indicazione in questo setting di terapia.
La prima linea di trattamento è data da Imatinib, inibitore dell'attività tirosin-chinasica di vari recettori cellulari (c-KIT, PDGFRA, BCR-ABL…), somministrato alla dose di 400 mg/die continuativamente. Il dosaggio deve essere di 800 mg/die in caso di mutazione dell'esone 9 di c-KIT. Tale trattamento determina un impressionante vantaggio in termini di tempo libero da progressione di malattia e sopravvivenza globale rispetto ai pazienti non trattati.
In caso di progressione di malattia vi è indicazione ad aumentare il dosaggio di Imatinib a 800 mg/die, qualora il paziente non sia già trattato con tale schedula.
Il farmaco di seconda scelta nei pazienti progrediti in corso di terapia con Imatinib a dosaggio pieno è rappresentato da Sunitinib, altro inibitore tirosin-chinasico ad azione prevalentemente anti-angiogenetica.
La terza linea di trattamento non è ancora ufficialmente codificata. In Italia Regorafenib, molecola ad azione inibitrice dell'attività tirosin-chinasica di molteplici recettori cellulari, non è ancora registrato per l'uso in questo setting di pazienti, per cui una valida opzione di trattamento è rappresentata dal riutilizzo (rechallenge) di Imatinib, ma anche altri inibitori tirosin-chinasici hanno dimostrato la loro efficacia nel rallentare la progressione di malattia in questi pazienti.

L'utilizzo di Imatinib ha rappresentato una svolta nella gestione medica dei pazienti affetti da GIST in fase metastatica o ad alto rischio di malattia, ma alcuni aspetti del suo utilizzo devono essere ulteriormente indagati per migliorare il trattamento della malattia, aumentandone l'efficacia e riducendone gli effetti avversi.
In particolare, diversi studi hanno dimostrato che esiste una notevole variabilità farmacocinetica interindividuale, quantificabile intorno al 40-50%, e diversi sono i fattori che possono spiegare tale fenomeno (peso corporeo, conta granulocitaria, albuminemia, emoglobina plasmatica). A causa di questa importante variabilità farmacocinetica il monitoraggio terapeutico di Imatinib potrebbe rappresentare un'importante strategia per il miglioramento del suo utilizzo nella pratica clinica.

Il razionale dello studio è dato proprio dalla presenza di una forte variabilità farmacocinetica interindividuale. Infatti, è plausibile che in alcuni pazienti tale variabilità determini il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario diverse, per cui l'esecuzione del monitoraggio terapeutico potrebbe permettere di identificare precocemente pazienti a maggior rischio di effetti collaterali e/o di risposta clinica obiettiva peggiore.

L'obiettivo dello studio è la valutazione delle caratteristiche farmacocinetiche di Imatinib e del suo metabolita norimatinib in pazienti affetti da GIST e sottoposti ad un protocollo di monitoraggio terapeutico del farmaco. Gli obiettivi secondari sono l'identificazione di possibili marcatori predittivi di tollerabilità ed efficacia e l'elaborazione di strategie farmacologiche per la personalizzazione del trattamento.

I pazienti arruolati sono di entrambi i sessi, con età compresa tra 18 e 80 anni, diagnosi comprovata di GIST, malattia metastatica o ad alto rischio di ripresa o recidiva e trattamento con Imatinib in corso.

Lo studio prevede l'arruolamento dei pazienti in corso di una regolare Visita di Controllo, durante la quale al paziente è spiegato il disegno dello studio con i suoi obiettivi. In tale occasione il paziente è sottoposto a prelievo ematico per l'esecuzione delle analisi farmacocinetiche, analogamente a quanto verrà fatto nelle successive visite di follow up.
Il materiale ematico è processato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), la quale permette la determinazione delle concentrazioni puntuali del farmaco e dei suoi metaboliti nel plasma dei pazienti. L'analisi dei dati ottenuti mediante software e modelli matematici che operano un confronto con dati di farmacocinetica di popolazione permette, infine, la stima della concentrazione del farmaco allo stato stazionario nel sangue dei pazienti analizzati.
Tali dati sono confrontati con le caratteristiche dei pazienti e con i dati di efficacia e tollerabilità del trattamento raccolti nel corso delle stesse visite di controllo.

Il nostro studio, tuttora in corso, ha finora arruolato 11 pazienti, di entrambi i sessi, con età variabile tra 49 e 78 anni, in buone o discrete condizioni generali (ECOG PS compreso tra 0 e 2). Tali pazienti sono affetti da GIST primitivo a sede variabile (stomaco, duodeno, digiuno e retto) ed hanno in parte malattia in fase metastatica (5 su 11) con secondarismi epatici e/o peritoneali ed in parte malattia radicalmente operata, ma ad elevato rischio di ripresa o recidiva (6 su 11). Sono caratterizzati da mutazioni attivanti il gene c-KIT (10 su 11, di cui 9 con mutazione a carico dell'esone 11 e 1 con mutazione a carico dell'esone 9) o PDGFRA (1 su 11). Per tali quadri di malattia sono, dunque, trattati con Imatinib a dosaggio variabile (8 a 400 mg/die, 2 a 800 mg/die ed 1 a 200 mg/die).

Tali pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio terapeutico del farmaco in occasione della visita di arruolamento.
Le concentrazioni plasmatiche di Imatinib rilevate risultano variabili con un range di valori compresi tra 245 μg/L e 2678 μg/L ed una media pari a 2049,46 μg/L, mentre le concentrazioni plasmatiche del metabolita Norimatinib rientrano in un range compreso tra 127 μg/L e 812 μg/L con una media di concentrazione plasmatica pari a 341,55 μg/L.
L’analisi delle concentrazioni plasmatiche di Imatinib e Norimatinib rilevate nei singoli pazienti ha permesso di effettuare una stima della concentrazione minima raggiunta dal farmaco nel sangue. I valori di concentrazione minima oscillano da 0,24 mg/L e 2,84 mg/L con un valore medio di 1,395 mg/L.
Si è valutata la correlazione tra dosaggio assunto e concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario raggiunta. Gli 8 pazienti che assumono Imatinib al dosaggio di 400 mg/die hanno una Cmin,ss media di 1,07 mg/L ± 0,66 mg/L, mentre i 2 pazienti che assumono Imatinib al dosaggio di 800 mg/die hanno una Cmin,ss media di 2,44 mg/L ± 0,57 mg/L. Il coefficiente r2 è pari a 0,4743.
Si è studiata la correlazione tra sesso e concentrazione plasmatica minima raggiunta. Gli individui di sesso maschile hanno una Cmin,ss media di 0,76 mg/L ± 0,29 mg/L, mentre gli individui di sesso femminile hanno una Cmin,ss media di 1,73 mg/L ± 0,87 mg/L. Il coefficiente r2 è pari a 0,3841.
Si è osservata la correlazione tra tossicità emerse in corso del trattamento e concentrazione plasmatica minima del farmaco allo stato stazionario.
Sono state riportate da alcuni pazienti delle tossicità di grado più elevato, in particolare 2 casi di astenia G2 ed un caso di astenia G3, un caso di sintomatologia diarroica di entità G2, due casi di anemizzazione di grado G2, due casi di edema periorbitale di grado G2 ed un caso di sindrome edemigena degli arti inferiori di grado G2.
I 4 pazienti che hanno sperimentato tossicità di grado superiore o uguale a G2 avevano in 3 casi su 4 concentrazioni plasmatiche minime superiori a 2,0 mg/L e in 1 solo caso concentrazioni plasmatiche inferiori a tale valori, mentre i pazienti con tossicità di grado G0 o G1 avevano in 7 casi su 7 concentrazioni plasmatiche minime inferiori a 2,0 mg/L. Il test al χ2 operato sulla seguente distribuzione dà un risultato χ2 = 7,219. Considerando un grado di libertà, l’analisi statistica porta ad un valore p = 0,0072, il che è indicativo di una significatività statistica molto alta.
Si è, infine, operato un confronto tra efficacia del trattamento e concentrazioni plasmatiche minime. I 6 pazienti radicalmente operati e sottoposti a terapia adiuvante con Imatinib non sono andati incontro a recidiva e/o ripresa di malattia durante il trattamento. I cinque pazienti con malattia metastatica sono stati trattati per un periodo medio di 28,31 mesi (con un range variabile da 0,83 a 94,9 mesi). Le risposte obiettive evidenziate sono diverse: un caso di risposta completa, un caso di risposta parziale, un caso di stabilità di malattia e due casi di progressione di malattia.

Analizzando i dati emersi, possiamo trarre alcune conclusioni.
È emersa una correlazione lineare tra dosaggio di farmaco assunto e concentrazioni plasmatiche minime raggiunte. In particolare, i soggetti trattati con 800 mg/die hanno concentrazioni plasmatiche minime maggiori dei soggetti trattati con 400 mg/die (2,44 mg/L ± 0,57 mg/L vs 1,07 mg/L ± 0,66 mg/L).
Abbiamo notato che esiste una correlazione lineare tra sesso del paziente e concentrazione plasmatica minima del farmaco. In particolare, infatti, i soggetti di sesso femminile hanno una concentrazione plasmatica minima di Imatinib in media più alta dei soggetti di sesso maschile (1,73 mg/L ± 0,86 mg/L vs 0,76 mg/L ± 0,29 mg/L). Tale dato si correla ad un valore p = 0,111 e, dunque, ad una buona significatività statistica.
L’analisi dei dati finora ottenuti dallo studio ha permesso di evidenziare come la presenza di concentrazioni plasmatiche minime al di sotto dei 2 mg/L correli con una buona tolleranza al trattamento con riduzione della probabilità di insorgenza di effetti collaterali o con comparsa di reazioni avverse di grado inferiore a G1. Possiamo, perciò, desumere con un certo grado di significatività statistica (p = 0,0072) che un livello di Cmin,ss pari a 2 mg/L possa rappresentare un cut-off per separare pazienti con buona o peggiore tolleranza al trattamento con Imatinib. Chiaramente l’esiguità del campione preso in analisi limita in parte la potenza statistica del dato, per cui è necessario proseguire in futuro gli studi per ottenere un più grande numero di dati e confermare ulteriormente il risultato emerso.
Per quanto riguarda la correlazione tra concentrazione plasmatica minima ed efficacia del farmaco, l’esiguo numero dei pazienti finora analizzati non permette di evidenziare una reale correlazione tra questi due parametri, per cui è fondamentale continuare la raccolta di nuovi pazienti ed ottenere un campione più ampio di casi.

In conclusione, nonostante Imatinib sia un farmaco caratterizzato da una generale buona tollerabilità ed esista una correlazione lineare tra dosaggio giornaliero assunto e concentrazione plasmatica minima, è presente una certa variabilità interindividuale nella farmacocinetica del farmaco e la comparsa di tossicità appare potenzialmente legata al raggiungimento di concentrazioni plasmatiche minime più elevate. Per questo motivo appare importante incentivare protocolli di monitoraggio terapeutico del farmaco nei pazienti affetti da GIST e trattati con Imatinib al fine di individuare in maniera precoce quei pazienti a maggior rischio di sviluppo di complicanze maggiori correlate al trattamento e mettere in atto le necessarie precauzioni di tipo clinico-terapeutico.