• fattori predittivi
• nsclc
• immuno-gene signature
• Pole
• Pold1
• Pd-l1
• immunoterapia

L'immunoterapia è efficace per il trattamento dei tumori del polmone in stadio avanzato. Tuttavia, solo una parte dei pazienti beneficia del trattamento e alcuni di questi non presentano evidenze di progressione anche dopo un lungo follow-up. Esistono molti marcatori predittivi di risposta, ma nessuno rappresenta un candidato ideale. Per esempio, PD-L1 è utilizzato per la selezione dei pazienti da trattare in prima linea con pembrolizumab ma non tutti i tumori con espressione di PD-L1 superiore al 50% rispondono al trattamento immunoterapico e una piccola percentuale di casi PD-L1 negativi può comunque beneficiare dell’immunoterapia.
Lo scopo di questo studio è stato quello di identificare le caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti lungo sopravviventi e valutare l’efficacia di alcuni biomarcatori predittivi di risposta: espressione di PD-L1 superiore al 75%, mutazioni di KRAS, mutazione nei geni POLE e POLD1, immuno-gene signature.
Abbiamo selezionato 93 pazienti con tumori del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato trattati in prima linea con pembrolizumab. Il response rate, la median progression free survival e l'overall survival erano rispettivamente 52%, 21.9 mesi (95%CI: 12.0-13.8) e 27.5 mesi (95%CI:15.5-39.4). Nel tentativo di identificare le caratteristiche cliniche dei pazienti lungo sopravviventi, l'analisi univariata dimostrava differenze significative in progression free survival per: la risposta obiettiva, il performance status, l'aver ricevuto un trattamento radioterapico e l'espressione di PD-L1 superiore al 75%. Nell’analisi multivariata il performance status era l’unico fattore predittivo di risposta indipendente per la progression free survival una volta escluso il response rate. In termini di overall survival risultavano significative nell’analisi univariata: la risposta obiettiva, la tossicità al trattamento ed il performance status. All’analisi multivariata sono risultati fattori predittivi indipendenti di risposta la tossicità immunorelata ed il performance status 0/1 vs 2.
La mutazione di KRAS era presente in 31 pazienti e non c'erano differenze significative con i pazienti wild-type per progression free survival e overall survival. Nessun paziente presentava mutazioni di POLE e solo 3 pazienti presentavano una mutazione somatica di POLD1. Tutti i pazienti affetti da tumore con mutazione di POLD1 avevano ottenuto una risposta.


Mediante nanostring è stata valutata l'espressione di 707 geni e sono stati individuati 20 geni differenzialmente espressi nei due gruppi (28 responders vs 9 no responders). Questa signature di espressione potrebbe avere un potenziale valore predittivo (sensibilità 0.81, specificità 0.98 e accuratezza 0.93) se confermata in una coorte indipendente di pazienti.
In conclusione la risposta al trattamento immunoterapico dipende dalle caratteristiche del tumore, del sistema immunitario e dalle condizioni del paziente. Probabilmente, un unico fattore predittivo di risposta non è sufficiente a coprire tutta questa variabilità e lo sviluppo di un modello integrato multi-parametrico potrebbe essere utile.