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Tesi etd-07012010-123327


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC6
Author
ROUSSEAU, MARTINA
URN
etd-07012010-123327
Title
"L'Utilizzo degli Inibitori dell' Istone Deacetilasi in Ematologia"
Struttura
MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
MEDICINA E CHIRURGIA
Commissione
relatore Prof. Petrini, Mario
relatore Dott.ssa Galimberti, Sara
Parole chiave
  • ITF2357
  • Vorinostat
  • Istone Deacetilasi
Data inizio appello
20/07/2010;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
20/07/2050
Riassunto analitico
Gli Istoni sono le più abbondanti proteine legate al DNA nella cellula eucariote.<br>Essi, in numero totale di 5, (H1, H2A, H2B. H3, H4) sono organizzati a formare il nucleosoma che rappresenta l’unità di base della cromatina.<br>Precisamente gli Istoni H2A, H2B, H3 e H4, in numero di due ciascuno formano il core del nucleosoma; mentre H1 funziona come linker tra i vari nucleosomi. Ne risulta una struttura simile a una “collana di perle”.<br>La Cromatina subisce una serie di modifiche post- traslazionali (processi epigenetici) che esitano nella creazione di vari pattern di espressione genica.<br>Tra queste l’acetilazione degli Istoni è uno dei processi più studiati e sembra avere un ruolo fondamentale nella regolazione dei nucleosomi. Ad esempio l’acetilazione della Lisina porta ad alcune modifiche nella struttura della cromatina che riducono l’interazione DNA-Istoni così da facilitare la trascrizione.<br> Lo stato di acetilazione degli Istoni è regolato tramite vari enzimi: <br>Istone Deacetilasi (HDACs) e Istone Acetil-Transferasi (HACs). <br>Nell’uomo si conoscono diciotto diversi HDACs appartenenti a quattro classi diverse in base all’omologia con deacetilasi batteriche. Questi enzimi regolano l’espressione genica tramite almeno tre diversi meccanismi.<br>Alterazioni dell’equilibrio tra HDACs-HAT sembrano essere coinvolte nella cancerogenesi.<br> In molte malattie ematologiche sono state riscontrate traslocazioni cromosomiche risultanti nello sviluppo di proteine che esercitano il loro effetto oncogenetico tramite l’interazione con HDACs.<br>Gli inibitori dell’Istone Deacetilasi hanno un effetto anti-tumorale in molti tumori. Essi riconoscono vari target, la cui acetilazione ne modifica la funzione come regolatori dell’espressione genica, della proliferazione cellulare, migrazione e morte di cellule trasformate. <br>Questi farmaci sembrano essere selettivi per le cellule tumorali: questo comporta un notevole vantaggio in termini di riduzione degli effetti avversi.<br> HDACi sono emersi inoltre come potenti agenti anti-infiammatori potenzialmente utilizzabili in malattie quali artrite reumatoide e lupus erythematosus.<br>Si conoscono quattro classi di Inibitori in base alla struttura chimica, alle proprietà biologiche e biochimiche:<br>1)Acidi Idrossiamminici, tra cui SAHA e LBH589 (Panobinostat); <br>2)Acidi Alifatici tra cui L’acido Valproico (VPA); <br>3)Peptidi Ciclici tra cui MS-275 e MGCD0103; <br>4)Benzamidi tra cui FK-228. <br>TSA (Tricostatina A) è il primo composto naturale scoperto con attività inibitrice di HDACs. <br>SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid), un analogo strutturale di TSA, è il primo Inibitore dell’Istone Deacetilasi, approvato dalla FDA per il trattamento di Linfomi a cellule T cutanei in pazienti con malattia progressiva, recidivata o persistente o dopo due diverse terapie sistemiche. Questo agente è risultato ben tollerabile con anemia e neutropenia come effetti avversi dose-limitanti. Altri effetti avversi dose-limitanti sono stati anoressia, diarrea e disidratazione riscontrati principalmente durante il loro utilizzo per il trattamento delle neoplasie solide.<br>Oltre a Vorinostat altri Inibitori si sono dimostrati efficaci sia nel Linfoma cutaneo a cellule T che in altri tumori. <br>Il ruolo di questi Inibitori è in parte legato all’induzione dell’acetilazione degli Istoni, con riattivazione dell’espressione di geni onco-sopressori che provocano arresto della crescita e della differenziazione cellulare e induzione dell’apoptosi in cellule tumorali. <br>Ad oggi almeno ottanta studi clinici, principalmente di Fase uno o due, sono in corso per testare l’attività dei vari Inibitori in neoplasie ematologiche e solide come singoli farmaci o in associazione tra loro e con terapie convenzionali.<br>Tra le malattie esaminate ci sono:<br>Leucemia Mieloide Acuta (AML) ricadute o refrattarie alla terapia convenzionale, Mielodisplasie (MDS), Leucemia Linfatica Cronica (CLL), Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL), Leucemia Mieloide Cronica (LMC), Linfomi NH, Linfoma Di Hodgkin, Neoplasie Linfoidi o Solide refrattarie, Carcinomi del Colon –Retto, Rene e Pancreas refrattari, Tumori Polmonari (SCLC/NSCLC) e pleurici, Sarcomi, Carcinomi della Mammella, dell’Utero e dell’Ovaio, Carcinoma della Prostata.<br>La nostra esperienza si basa su studi clinici effettuati su linee cellulari MO7-e (AML M7) e p39 (MDS) utilizzando SAHA e ITF2357. <br>Secondo la nostra esperienza questi due farmaci esercitano una significativa azione antiproliferativa e proapoptotica su linee cellulari megacarioblastiche e mielomonocitiche.<br>In conclusione possiamo affermare che gli Inibitori dell’Istone Deacetilasi rappresentano una nuova classe di farmaci anti-tumorali promettenti. <br><br>
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